HIV koristi kružne RNA kako bi izbjegao imunitet i povećao replikaciju

HIV koristi kružne RNA kako bi izbjegao imunitet i povećao replikaciju

U revolucionarnom otkriću, istraživači s Medicinskog fakulteta Charles E. Schmidt sveučilišta Florida Atlantic identificirali su dosad neviđen mehanizam koji omogućuje virusu ljudske imunodeficijencije tipa 1-1 (HIV-1) da izbjegne prirodnu obranu tijela i upotrijebi ga za preživljavanje i replikaciju.

"Jaz?" Biološki proces koji uključuje kružne RNA (circrnas) koje tvore "petlju" ili krug u stanicama - za razliku od normalnih RNA molekula, koje su oblikovane poput ravne linije. Ovaj promijenjeni oblik čini Circrnas mnogo stabilnijim i omogućuje im da se ponašaju poput spužvi - skupljajući mikroRNA (miRNA) i sprječavajući ih da rade svoje uobičajene poslove, kao što su: B. kontrola koji su geni uključeni ili isključeni.

Iako su znanstvenici ranije otkrili tisuće Circrna u ljudskim i životinjskim stanicama, samo mali broj je pronađen u virusima—uglavnom u virusima velike DNA kao što su herpesvirusi, uključujući herpes simplex virus i Epstein-Barrov virus. Ti virusi imaju velike genome i mogu godinama ostati skriveni u tijelu prije nego ponovno postanu aktivni.

Studija, objavljena u časopisu NPJ Viruses, označava prvi eksperimentalni dokaz da HIV-1 stvara Circrnas generirane iz integriranog retrovirusnog genoma, pružajući novu perspektivu biologije HIV-a. Ovi rezultati otkrivaju prethodno skriveni sloj životnog ciklusa HIV-1, rasvjetljavajući kako virus poboljšava svoju postojanost, replikaciju i sposobnost izbjegavanja imunološkog sustava. Oni također ukazuju na novu strategiju preživljavanja virusa koja istraživačima daje novu metu u borbi protiv jednog od najotpornijih patogena na svijetu.

Znamo da se kružne RNA pojavljuju u DNA virusima poput Epstein-Barra i humanog papiloma virusa, ali vidjeti ih kako ih proizvodi RNA virus poput HIV-1 nevjerojatno je uzbudljivo. HIV-1 je jedinstven—integrira se u genom domaćina i otima stanični strojevi za obradu RNA, dajući mu rijetku sposobnost među RNA virusima da generiraju ove stabilne kružne RNA. “

Massimo Caputi, Ph.D., viši autor i profesor, Odjel za biomedicinske znanosti, Schmidt College of Medicine

Tim je identificirao najmanje 15 različitih HIV-1 CIRCRNA i potvrdio njihovu prisutnost korištenjem naprednih molekularnih tehnika i alata za sekvenciranje.

"Kada HIV inficira tijelo, određene imunološke stanice zvane CD4+ T stanice reagiraju povećanjem razine dviju mikroRNA-miR-6727-3p i miR-4722-3p-, koje vjerojatno pomažu u borbi protiv virusa", rekao je Caputi. "No čini se da HIV uzvraća proizvodeći kružne RNA koje hvataju te mikroRNA. To slabi imunološki odgovor i pomaže virusu da napravi više kopija samog sebe. To sugerira da kružne RNA HIV-a održavaju zaražene stanice na životu i dopuštaju virusu da ostane skriven u tijelu dugo vremena - jedan od glavnih razloga zašto je HIV tako teško preokrenuti."

Normalno, određene miRNA prisutne su u niskim razinama, ali one se povećavaju kada je osoba zaražena HIV-om. Kako bi uzvratio, HIV stvara circrnas koji usisavaju te miRNAs i slabe tjelesnu obranu. To omogućuje razmnožavanje virusa.

"Jedan od najčešćih krugova HIV-a, nazvan Circ23, uključuje dijelove genetskog koda virusa koji znanstvenici dosad nisu u potpunosti razumjeli", rekao je Caputi. "Ali sada se čini da su važni u pomaganju virusu da preživi i replicira se."

Rezultati također sugeriraju da proizvodnja circRNA može varirati među pojedincima i potencijalno utjecati na razlike u postojanosti i širenju virusa. Ova varijacija mogla bi biti posljedica načina na koji stanice domaćini obrađuju RNA i dostupnosti proteina koji vežu RNA potrebnih za formiranje circnasa.

"Ove razlike mogu objasniti zašto se odgovori pacijenata razlikuju, osobito u latenciji virusa - stanju u kojem virus prebiva i odupire se i imunološkom napadu i antiretrovirusnoj terapiji", rekao je Caputi.

Iako trenutne tehnike otežavaju točno mjerenje CIRCRNA, istraživači primjećuju da bi upotreba digitalne PCR-a s kapljicama uskoro mogla omogućiti preciznu kvantifikaciju ovih molekula u uzorcima pacijenata.

"Ovo je tek početak", rekao je Caputi. "Sada radimo na tome da otkrijemo kako te virusne kružne RNA stupaju u interakciju s ljudskim stanicama. Ako uspijemo otkriti kako ih blokirati, možda ćemo moći zaustaviti skrivanje virusa i približiti se lijeku."

Istraživački tim također planira proučavati nove tretmane koji koriste posebne molekule zvane antisense oligonukleotidi (ASOS) za blokiranje HIV-ovih circnasa. Oni će testirati ovaj pristup na modelima dugotrajne infekcije i na stanicama ljudi s HIV-om kako bi bolje razumjeli kako ti circnas pomažu virusu da preživi u tijelu.

"Naši rezultati pokazuju kako HIV preuzima kontrolu nad ljudskim stanicama na vrlo detaljnoj razini i predlažu nove mogućnosti liječenja", rekao je Caputi. "Budući da su kružne RNA stabilne i specifične, mogu se koristiti i kao markeri infekcije ili kao nove mete za lijekove."

Koautori studija su Christopher Mauer i Sean Paz, doktorandi FAU Odjela za biomedicinske znanosti.

Izvori: