A HIV körkörös RNS-eket használ az immunitás elkerülésére és a replikáció fokozására

A HIV körkörös RNS-eket használ az immunitás elkerülésére és a replikáció fokozására

A Florida Atlantic Egyetem Charles E. Schmidt Orvostudományi Főiskolájának kutatói egy úttörő felfedezés során olyan soha nem látott mechanizmust azonosítottak, amely lehetővé teszi az 1-1 típusú humán immunhiány vírus (HIV-1) számára, hogy kikerülje a szervezet természetes védekezőképességét, és a túlélés és a replikáció elősegítésére használja fel.

A "szakadék"? Biológiai folyamat, amelyben körkörös RNS-ek (circrnák) vesznek részt, amelyek "hurkot" vagy kört alkotnak a sejtekben – szemben a normál RNS-molekulákkal, amelyek egyenes vonal alakúak. Ez a váltott forma sokkal stabilabbá teszi a Circrnákat, és lehetővé teszi számukra, hogy szivacsként viselkedjenek - felszedik a mikroRNS-eket (miRNS-eket), és megakadályozzák, hogy elvégezzék szokásos munkájukat, például: B. annak szabályozása, hogy mely gének kapcsolódnak be vagy ki.

Bár a tudósok korábban több ezer Circrnát fedeztek fel emberi és állati sejtekben, csak kis számot találtak vírusokban – főként nagy DNS-vírusokban, például herpeszvírusokban, beleértve a herpes simplex vírust és az Epstein-Barr vírust. Ezeknek a vírusoknak nagy genomjuk van, és évekig rejtve maradhatnak a szervezetben, mielőtt újra aktívvá válnának.

Az NPJ Viruses folyóiratban megjelent tanulmány az első kísérleti bizonyíték arra, hogy a HIV-1 integrált retrovírus genomból származó Circrnákat generál, új perspektívát adva a HIV biológiájának. Ezek az eredmények a HIV-1 életciklusának egy korábban rejtett rétegét tárják fel, megvilágítva, hogyan javítja a vírus perzisztenciáját, replikációját és az immunrendszer kikerülési képességét. Rámutatnak egy újszerű vírustúlélési stratégiára is, amely új célpontot ad a kutatóknak a világ egyik legellenállóbb kórokozója elleni küzdelemben.

Tudtuk, hogy a körkörös RNS-ek olyan DNS-vírusokban jelennek meg, mint az Epstein-Barr és a humán papillomavírus, de látni, hogy egy RNS-vírus, például a HIV-1 termeli őket, hihetetlenül izgalmas. A HIV-1 egyedülálló: beépül a gazdaszervezet genomjába, és eltéríti a sejt RNS-feldolgozó gépezetét, így az RNS-vírusok között ritka képességet biztosít ezeknek a stabil cirkuláris RNS-eknek a létrehozására. "

Massimo Caputi, Ph.D., vezető szerző és professzor, Orvosbiológiai Tudományok Tanszék, Schmidt Orvostudományi Főiskola

A csapat legalább 15 különböző HIV-1 CIRCRNS-t azonosított, és fejlett molekuláris technikákkal és szekvenáló eszközökkel megerősítette jelenlétüket.

"Amikor a HIV megfertőzi a szervezetet, bizonyos immunsejtek, az úgynevezett CD4+ T-sejtek két mikroRNS - a miR-6727-3p és a miR-4722-3p - szintjének növelésével reagálnak, amelyek valószínűleg segítenek a vírus elleni küzdelemben" - mondta Caputi. "De úgy tűnik, hogy a HIV úgy küzd, hogy körkörös RNS-eket termel, amelyek befogják ezeket a mikroRNS-eket. Ez gyengíti az immunválaszt, és segít a vírusnak több másolatot készíteni önmagáról. Ez arra utal, hogy a HIV cirkuláris RNS-ei életben tartják a fertőzött sejteket, és lehetővé teszik, hogy a vírus hosszú ideig rejtve maradjon a szervezetben – ez az egyik fő oka annak, hogy a HIV-t olyan nehéz visszafordítani."

Általában bizonyos miRNS-ek alacsony szinten vannak jelen, de növekednek, ha egy személy HIV-fertőzött. A védekezés érdekében a HIV cirrnákat termel, amelyek felszívják ezeket a miRNS-eket, és gyengítik a szervezet védekezőképességét. Ez lehetővé teszi a vírus szaporodását.

"A HIV egyik leggyakoribb Circrnája, a Circ23, a vírus genetikai kódjának olyan részeit tartalmazza, amelyeket a tudósok korábban nem értettek meg teljesen" - mondta Caputi. "De most fontosnak tűnnek a vírus túlélésében és szaporodásában."

Az eredmények azt is sugallják, hogy a cirRNS-termelés egyedenként változhat, és potenciálisan befolyásolhatja a vírusok perzisztenciájában és terjedésében mutatkozó különbségeket. Ez a változás annak köszönhető, hogy a gazdasejtek hogyan dolgozzák fel az RNS-t, és hogy rendelkezésre állnak a cirknák kialakításához szükséges RNS-kötő fehérjék.

"Ezek a különbségek magyarázatot adhatnak arra, hogy a betegek válaszreakciói miért változnak, különösen a vírus látenciájában – abban az állapotban, amikor a vírus tartózkodik, és ellenáll mind az immuntámadásnak, mind az antiretrovirális terápiának" – mondta Caputi.

Bár a jelenlegi technikák megnehezítik a CIRCRNA-k pontos mérését, a kutatók megjegyzik, hogy a digitális cseppecske-PCR alkalmazása hamarosan lehetővé teheti ezen molekulák pontos mennyiségi meghatározását a betegmintákban.

„Ez még csak a kezdet” – mondta Caputi. "Most azon dolgozunk, hogy kiderítsük, hogyan lépnek kölcsönhatásba ezek a vírusos cirkuláris RNS-ek az emberi sejtekkel. Ha ki tudjuk találni, hogyan blokkoljuk őket, megállíthatjuk a vírus elrejtőzését, és közelebb kerülhetünk a gyógyuláshoz."

A kutatócsoport olyan új kezelések tanulmányozását is tervezi, amelyek speciális molekulákat, úgynevezett antiszensz oligonukleotidokat (ASOS) használnak a HIV-cirknas blokkolására. Ezt a megközelítést hosszú távú fertőzési modelleken és HIV-fertőzöttek sejtjein fogják tesztelni, hogy jobban megértsék, hogyan segítik ezek a cirkonák a vírus túlélését a szervezetben.

"Eredményeink azt mutatják, hogy a HIV nagyon részletesen átveszi az irányítást az emberi sejtek felett, és új kezelési lehetőségeket javasol" - mondta Caputi. "Mivel a körkörös RNS-ek stabilak és specifikusak, fertőzésjelzőként vagy új gyógyszercélpontként is használhatók."

A tanulmányok társszerzői Christopher Mauer és Sean Paz, a FAU Orvosbiológiai Tudományok Tanszékének doktoranduszai.

Források: