ŽIV naudoja žiedines RNR, kad išvengtų imuniteto ir padidintų replikaciją

ŽIV naudoja žiedines RNR, kad išvengtų imuniteto ir padidintų replikaciją

Floridos Atlanto universiteto Charleso E. Schmidto medicinos koledžo mokslininkai atrado dar nematytą mechanizmą, leidžiantį 1-1 tipo žmogaus imunodeficito virusui (ŽIV-1) išvengti natūralios organizmo apsaugos ir panaudoti jį išgyvenimui bei dauginimuisi.

"Atotrūkis?" Biologinis procesas, apimantis žiedines RNR (circrnas), kurios ląstelėse sudaro „kilpą“ arba apskritimą – priešingai nei įprastos RNR molekulės, kurios yra tiesios linijos formos. Ši perjungta forma daro Circrnas daug stabilesnius ir leidžia jiems elgtis kaip kempinėms – paima mikroRNR (miRNR) ir neleidžia jiems atlikti įprastų darbų, tokių kaip: B. kontroliuoti, kurie genai įjungiami ar išjungiami.

Nors mokslininkai anksčiau atrado tūkstančius Circrnų žmogaus ir gyvūnų ląstelėse, tik nedaugelis jų buvo rasta virusuose – daugiausia dideliuose DNR virusuose, tokiuose kaip herpes virusai, įskaitant herpes simplex virusą ir Epstein-Barr virusą. Šie virusai turi didelius genomus ir gali likti paslėpti organizme daugelį metų, kol vėl tampa aktyvūs.

Tyrimas, paskelbtas žurnale NPJ Viruses, yra pirmasis eksperimentinis įrodymas, kad ŽIV-1 generuoja Circrnas, sugeneruotą iš integruoto retrovirusinio genomo, ir suteikia naują ŽIV biologijos perspektyvą. Šie rezultatai atskleidžia anksčiau paslėptą ŽIV-1 gyvavimo ciklo sluoksnį, nušviečiantį, kaip virusas pagerina savo patvarumą, replikaciją ir gebėjimą išvengti imuninės sistemos. Jie taip pat nurodo naują virusų išgyvenimo strategiją, kad mokslininkams būtų suteiktas naujas tikslas kovojant su vienu atspariausių pasaulyje patogenų.

Žinojome, kad žiedinės RNR atsiranda DNR virusuose, tokiuose kaip Epstein-Barr ir žmogaus papilomos virusas, tačiau matyti, kad jas gamina toks RNR virusas kaip ŽIV-1, yra nepaprastai įdomu. ŽIV-1 yra unikalus – jis integruojasi į šeimininko genomą ir užgrobia ląstelės RNR apdorojimo mašinas, suteikdamas retą RNR virusų gebėjimą generuoti šias stabilias žiedines RNR. “

Massimo Caputi, Ph.D., vyresnysis autorius ir profesorius, Schmidto medicinos koledžo Biomedicinos mokslų katedra

Komanda nustatė mažiausiai 15 skirtingų ŽIV-1 CIRCRNA ir patvirtino jų buvimą naudodama pažangias molekulines technologijas ir sekos nustatymo įrankius.

„Kai ŽIV užkrečia organizmą, tam tikros imuninės ląstelės, vadinamos CD4+ T ląstelėmis, reaguoja padidindamos dviejų mikroRNR – miR-6727-3p ir miR-4722-3p – kiekį, kurie greičiausiai padeda kovoti su virusu“, – sakė M. Caputi. "Tačiau atrodo, kad ŽIV kovoja gamindamas žiedines RNR, kurios sulaiko šias mikroRNR. Tai susilpnina imuninį atsaką ir padeda virusui pasidaryti daugiau savęs kopijų. Tai rodo, kad ŽIV žiedinės RNR išlaiko užkrėstas ląsteles gyvas ir leidžia virusui ilgą laiką pasislėpti organizme – viena iš pagrindinių priežasčių, kodėl ŽIV taip sunku pakeisti."

Paprastai tam tikrų miRNR yra mažai, tačiau jų padaugėja, kai žmogus yra užsikrėtęs ŽIV. Kad kovotų su ŽIV, susidaro circrnas, kurios sugeria šias miRNR ir susilpnina organizmo apsaugą. Tai leidžia virusui daugintis.

„Vienas iš labiausiai paplitusių ŽIV virusų, vadinamas Circ23, apima viruso genetinio kodo dalis, kurių mokslininkai anksčiau iki galo nesuprato“, - sakė Caputi. "Tačiau dabar jie atrodo svarbūs padedant virusui išgyventi ir daugintis."

Rezultatai taip pat rodo, kad cirRNR gamyba gali skirtis tarp individų ir gali turėti įtakos viruso išlikimo ir plitimo skirtumams. Šis pokytis gali atsirasti dėl to, kaip ląstelės-šeimininkės apdoroja RNR ir RNR surišančių baltymų, reikalingų cirkonams formuoti, prieinamumą.

"Šie skirtumai gali paaiškinti, kodėl pacientų atsakas skiriasi, ypač dėl viruso latentinės trukmės - būsenos, kai virusas gyvena ir priešinasi tiek imuninei atakai, tiek antiretrovirusiniam gydymui", - sakė Caputi.

Nors dėl dabartinių metodų sunku tiksliai išmatuoti CIRCRNA, tyrėjai pažymi, kad skaitmeninio lašelio PGR naudojimas netrukus gali leisti tiksliai nustatyti šių molekulių kiekį pacientų mėginiuose.

"Tai tik pradžia", - sakė Caputi. "Dabar mes stengiamės išsiaiškinti, kaip šios virusinės žiedinės RNR sąveikauja su žmogaus ląstelėmis. Jei išsiaiškinsime, kaip jas blokuoti, galbūt pavyks sustabdyti viruso slėpimąsi ir priartėti prie gydymo".

Mokslininkų komanda taip pat planuoja ištirti naujus gydymo būdus, kuriuose naudojamos specialios molekulės, vadinamos antisensiniais oligonukleotidais (ASOS), kad blokuotų ŽIV cirkuliaciją. Jie išbandys šį metodą ilgalaikės infekcijos modeliuose ir ŽIV užsikrėtusių žmonių ląstelėse, kad geriau suprastų, kaip šie cirkoniai padeda virusui išgyventi organizme.

"Mūsų rezultatai rodo, kaip ŽIV labai detaliai kontroliuoja žmogaus ląsteles ir siūlo naujas gydymo galimybes", - sakė Caputi. „Kadangi žiedinės RNR yra stabilios ir specifinės, jos taip pat gali būti naudojamos kaip infekcijos žymenys arba kaip nauji vaistų taikiniai.

Studijų bendraautoriai yra FAU Biomedicinos mokslų katedros doktorantai Christopheris Maueris ir Seanas Pazas.

Šaltiniai: