HIV izmanto apļveida RNS, lai izvairītos no imunitātes un palielinātu replikāciju

HIV izmanto apļveida RNS, lai izvairītos no imunitātes un palielinātu replikāciju

Revolucionārā atklājumā Floridas Atlantijas universitātes Čārlza E. Šmita Medicīnas koledžas pētnieki ir identificējuši vēl neredzētu mehānismu, kas ļauj cilvēka imūndeficīta vīrusa 1-1 tipa (HIV-1) izvairīties no organisma dabiskās aizsargspējas un izmantot to, lai palīdzētu izdzīvot un vairoties.

"Starpība?" Bioloģisks process, kurā tiek iesaistītas apļveida RNS (circrnas), kas šūnās veido "cilpu" vai apli - pretstatā parastajām RNS molekulām, kas ir veidotas kā taisna līnija. Šī pārslēgtā forma padara Circrnas daudz stabilākus un ļauj tiem uzvesties kā sūkļiem – uztverot mikroRNS (miRNS) un neļaujot tiem veikt ierastos darbus, piemēram: B. kontrolēt, kuri gēni tiek ieslēgti vai izslēgti.

Lai gan zinātnieki iepriekš ir atklājuši tūkstošiem Circrnas cilvēku un dzīvnieku šūnās, tikai neliels skaits ir atrasts vīrusos - galvenokārt lielos DNS vīrusos, piemēram, herpesvīrusos, tostarp herpes simplex vīrusā un Epšteina-Barra vīrusā. Šiem vīrusiem ir lieli genomi, un tie var palikt paslēpti organismā gadiem ilgi, pirms tie atkal kļūst aktīvi.

Pētījums, kas publicēts žurnālā NPJ Viruses, ir pirmais eksperimentālais pierādījums tam, ka HIV-1 ģenerē Circrnas, kas ģenerētas no integrēta retrovīrusu genoma, sniedzot jaunu skatījumu uz HIV bioloģiju. Šie rezultāti atklāj iepriekš slēptu HIV-1 dzīves cikla slāni, atklājot, kā vīruss uzlabo tā noturību, replikāciju un spēju izvairīties no imūnsistēmas. Viņi arī norāda uz jaunu vīrusu izdzīvošanas stratēģiju, lai sniegtu pētniekiem jaunu mērķi cīņā pret vienu no pasaulē izturīgākajiem patogēniem.

Mēs esam zinājuši, ka apļveida RNS parādās DNS vīrusos, piemēram, Epšteina-Barra un cilvēka papilomas vīrusā, taču redzēt, ka tās ražo RNS vīruss, piemēram, HIV-1, ir neticami aizraujoši. HIV-1 ir unikāls — tas integrējas saimnieka genomā un nolaupa šūnas RNS apstrādes iekārtu, nodrošinot tai retu spēju starp RNS vīrusiem radīt šīs stabilās cirkulārās RNS. "

Massimo Caputi, Ph.D., vecākais autors un profesors, Šmita Medicīnas koledžas Biomedicīnas zinātnes katedra

Komanda identificēja vismaz 15 dažādas HIV-1 CIRCRNA un apstiprināja to klātbūtni, izmantojot progresīvas molekulārās metodes un sekvencēšanas rīkus.

"Kad HIV inficē ķermeni, noteiktas imūnās šūnas, ko sauc par CD4+ T šūnām, reaģē, palielinot divu mikroRNS - miR-6727-3p un miR-4722-3p - līmeni, kas, iespējams, palīdz cīnīties ar vīrusu," sacīja Caputi. "Bet šķiet, ka HIV cīnās pret to, ražojot cirkulāras RNS, kas aiztur šīs mikroRNS. Tas vājina imūnreakciju un palīdz vīrusam izveidot vairāk kopiju. Tas liecina, ka HIV cirkulārās RNS saglabā inficētās šūnas dzīvas un ļauj vīrusam ilgstoši palikt paslēpts organismā - viens no galvenajiem iemesliem, kāpēc HIV ir tik grūti novērst."

Parasti noteiktas miRNS ir zemā līmenī, bet tās palielinās, kad cilvēks ir inficēts ar HIV. Lai cīnītos pret to, HIV veido cirkonus, kas iesūc šīs miRNS un vājina ķermeņa aizsardzību. Tas ļauj vīrusam vairoties.

"Viens no visizplatītākajiem HIV cirrniem, ko sauc par Circ23, ietver vīrusa ģenētiskā koda daļas, kuras zinātnieki iepriekš nav pilnībā sapratuši," sacīja Caputi. "Bet tagad tie šķiet svarīgi, lai palīdzētu vīrusam izdzīvot un vairoties."

Rezultāti arī liecina, ka cirRNS ražošana var atšķirties starp indivīdiem un potenciāli ietekmēt atšķirības vīrusu noturībā un izplatībā. Šīs variācijas varētu būt saistītas ar to, kā saimniekšūnas apstrādā RNS, un RNS saistošo proteīnu pieejamība, kas nepieciešami cirkonu veidošanai.

"Šīs atšķirības var izskaidrot, kāpēc pacientu atbildes reakcijas atšķiras, jo īpaši vīrusa latentuma gadījumā - stāvoklī, kurā vīruss dzīvo un pretojas gan imūnsistēmai, gan pretretrovīrusu terapijai," sacīja Caputi.

Lai gan pašreizējās metodes apgrūtina precīzu CIRCRNA mērīšanu, pētnieki atzīmē, ka digitālo pilienu PCR izmantošana drīzumā varētu nodrošināt precīzu šo molekulu kvantitatīvo noteikšanu pacientu paraugos.

"Tas ir tikai sākums," sacīja Caputi. "Mēs tagad strādājam, lai noskaidrotu, kā šīs vīrusu cirkulārās RNS mijiedarbojas ar cilvēka šūnām. Ja mēs varam izdomāt, kā tās bloķēt, mēs, iespējams, varēsim apturēt vīrusa slēpšanos un tuvoties izārstēšanai."

Pētnieku komanda arī plāno pētīt jaunas ārstēšanas metodes, kurās tiek izmantotas īpašas molekulas, ko sauc par antisensu oligonukleotīdiem (ASOS), lai bloķētu HIV cirnas. Viņi pārbaudīs šo pieeju ilgstošas ​​infekcijas modeļos un šūnās no cilvēkiem ar HIV, lai labāk izprastu, kā šīs cirnas palīdz vīrusam izdzīvot organismā.

"Mūsu rezultāti parāda, kā HIV ļoti detalizētā līmenī pārņem cilvēka šūnu kontroli un piedāvā jaunas ārstēšanas iespējas," sacīja Caputi. "Tā kā apļveida RNS ir stabilas un specifiskas, tās var izmantot arī kā infekcijas marķierus vai kā jaunus zāļu mērķus."

Pētījumu līdzautori ir FAU Biomedicīnas zinātnes nodaļas doktoranti Kristofers Mauers un Šons Pazs.

Avoti: