HIV gebruikt circulaire RNA's om de immuniteit te omzeilen en de replicatie te vergroten

HIV gebruikt circulaire RNA's om de immuniteit te omzeilen en de replicatie te vergroten

In een baanbrekende ontdekking hebben onderzoekers van het Charles E. Schmidt College of Medicine van de Florida Atlantic University een nooit eerder gezien mechanisme geïdentificeerd waarmee het menselijke immunodeficiëntievirus type 1-1 (HIV-1) de natuurlijke afweer van het lichaam kan omzeilen en het kan gebruiken om overleving en replicatie te bevorderen.

De “kloof?” Een biologisch proces waarbij circulaire RNA's (circrnas) betrokken zijn die een "lus" of cirkel in cellen vormen - in tegenstelling tot normale RNA-moleculen, die de vorm hebben van een rechte lijn. Deze geschakelde vorm maakt Circrnas veel stabieler en zorgt ervoor dat ze zich als sponsen kunnen gedragen: ze pikken microRNA's (miRNA's) op en voorkomen dat ze hun gebruikelijke taken uitvoeren, zoals: B. controleren welke genen worden in- of uitgeschakeld.

Hoewel wetenschappers eerder duizenden Circrnas in menselijke en dierlijke cellen hebben ontdekt, is er slechts een klein aantal in virussen aangetroffen, voornamelijk in grote DNA-virussen zoals herpesvirussen, waaronder het herpes simplex-virus en het Epstein-Barr-virus. Deze virussen hebben grote genomen en kunnen jarenlang verborgen blijven in het lichaam voordat ze weer actief worden.

De studie, gepubliceerd in het tijdschrift NPJ Viruses, markeert het eerste experimentele bewijs dat HIV-1 Circrnas genereert die zijn gegenereerd op basis van een geïntegreerd retroviraal genoom, wat een nieuw perspectief biedt op de HIV-biologie. Deze resultaten onthullen een voorheen verborgen laag van de levenscyclus van HIV-1, en verhelderen hoe het virus zijn persistentie, replicatie en vermogen om het immuunsysteem te omzeilen verbetert. Ze wijzen ook op een nieuwe strategie voor het overleven van virussen om onderzoekers een nieuw doelwit te geven in de strijd tegen een van 's werelds meest veerkrachtige ziekteverwekkers.

We weten dat circulaire RNA's voorkomen in DNA-virussen zoals Epstein-Barr en het humaan papillomavirus, maar het is ongelooflijk opwindend om ze te zien geproduceerd door een RNA-virus zoals HIV-1. HIV-1 is uniek: het integreert in het gastheergenoom en kaapt de RNA-verwerkingsmachines van de cel, waardoor het onder RNA-virussen een zeldzaam vermogen krijgt om deze stabiele circulaire RNA's te genereren. “

Massimo Caputi, Ph.D., senior auteur en professor, Afdeling Biomedische Wetenschappen, Schmidt College of Medicine

Het team identificeerde minstens 15 verschillende HIV-1 CIRCRNA's en bevestigde hun aanwezigheid met behulp van geavanceerde moleculaire technieken en sequencing-instrumenten.

“Wanneer HIV het lichaam infecteert, reageren bepaalde immuuncellen, CD4+ T-cellen genaamd, door de niveaus van twee microRNA’s – miR-6727-3p en miR-4722-3p- te verhogen, die waarschijnlijk helpen het virus te bestrijden,” zei Caputi. "Maar HIV lijkt terug te vechten door circulaire RNA's te produceren die deze microRNA's vangen. Dit verzwakt de immuunrespons en helpt het virus meer kopieën van zichzelf te maken. Dit suggereert dat de circulaire RNA's van HIV geïnfecteerde cellen in leven houden en ervoor zorgen dat het virus voor langere tijd verborgen blijft in het lichaam - een van de belangrijkste redenen waarom HIV zo moeilijk ongedaan te maken is."

Normaal gesproken zijn bepaalde miRNA’s in lage concentraties aanwezig, maar deze nemen toe als iemand met HIV is geïnfecteerd. Om terug te vechten maakt HIV circulerende stoffen die deze miRNA's opzuigen en de afweer van het lichaam verzwakken. Hierdoor kan het virus zich vermenigvuldigen.

"Een van de meest voorkomende HIV-circa's, genaamd Circ23, bevat delen van de genetische code van het virus die wetenschappers nog niet eerder volledig hebben begrepen," zei Caputi. “Maar nu lijken ze belangrijk om het virus te helpen overleven en zich te vermenigvuldigen.”

De resultaten suggereren ook dat de productie van circRNA van persoon tot persoon kan variëren en mogelijk de verschillen in virale persistentie en verspreiding kan beïnvloeden. Deze variatie zou te wijten kunnen zijn aan de manier waarop gastheercellen RNA verwerken en aan de beschikbaarheid van RNA-bindende eiwitten die nodig zijn om circna's te vormen.

"Deze verschillen kunnen verklaren waarom de reacties van patiënten variëren, vooral wat betreft de virale latentie - een toestand waarin het virus zich bevindt en zowel immuunaanvallen als antiretrovirale therapie weerstaat", aldus Caputi.

Hoewel de huidige technieken het moeilijk maken om CIRCRNA's nauwkeurig te meten, merken de onderzoekers op dat het gebruik van digitale druppel-PCR binnenkort een nauwkeurige kwantificering van deze moleculen in patiëntenmonsters mogelijk zou kunnen maken.

“Dit is nog maar het begin”, zei Caputi. "We werken er nu aan om erachter te komen hoe deze virale circulaire RNA's interageren met menselijke cellen. Als we erachter kunnen komen hoe we ze kunnen blokkeren, kunnen we misschien voorkomen dat het virus zich verbergt en dichter bij een geneesmiddel komen."

Het onderzoeksteam is ook van plan nieuwe behandelingen te bestuderen waarbij gebruik wordt gemaakt van speciale moleculen, antisense oligonucleotiden (ASOS) genaamd, om de circnas van HIV te blokkeren. Ze zullen deze aanpak testen in modellen van langdurige infecties en in cellen van mensen met HIV om beter te begrijpen hoe deze circna's het virus helpen overleven in het lichaam.

“Onze resultaten laten zien hoe HIV op een zeer gedetailleerd niveau de controle over menselijke cellen overneemt en nieuwe behandelingsopties suggereert”, aldus Caputi. “Omdat circulaire RNA’s stabiel en specifiek zijn, kunnen ze ook worden gebruikt als infectiemarkers of als nieuwe medicijndoelen.”

Co-auteurs van de onderzoeken zijn Christopher Mauer en Sean Paz, promovendi bij de FAU-afdeling Biomedische Wetenschappen.

Bronnen: