HIV bruker sirkulære RNA-er for å unngå immunitet og øke replikasjonen

HIV bruker sirkulære RNA-er for å unngå immunitet og øke replikasjonen

I en banebrytende oppdagelse har forskere ved Charles E. Schmidt College of Medicine i Florida Atlantic University identifisert en aldri før sett mekanisme som gjør det mulig for humant immunsviktvirus type 1-1 (HIV-1) å unngå kroppens naturlige forsvar og bruke det til å hjelpe overlevelse og replikasjon.

"gapet?" En biologisk prosess som involverer sirkulære RNA-er (circrnas) som danner en "løkke" eller sirkel i celler - i motsetning til vanlige RNA-molekyler, som er formet som en rett linje. Denne byttet form gjør Circrnas mye mer stabil og lar dem oppføre seg som svamper - plukke opp mikroRNA (miRNA) og hindre dem i å gjøre sine vanlige jobber, for eksempel: B. kontrollere hvilke gener som slås på eller av.

Selv om forskere tidligere har oppdaget tusenvis av Circrnas i menneske- og dyreceller, har bare et lite antall blitt funnet i virus - hovedsakelig i store DNA-virus som herpesvirus, inkludert herpes simplex-virus og Epstein-Barr-virus. Disse virusene har store genomer og kan forbli skjult i kroppen i årevis før de blir aktive igjen.

Studien, publisert i tidsskriftet NPJ Viruses, markerer det første eksperimentelle beviset på at HIV-1 genererer Circrnas generert fra et integrert retroviralt genom, og gir et nytt perspektiv på HIV-biologi. Disse resultatene avslører et tidligere skjult lag av HIV-1s livssyklus, og belyser hvordan viruset forbedrer utholdenheten, replikasjonen og evnen til å unnslippe immunsystemet. De peker også på en ny virusoverlevende strategi for å gi forskere et nytt mål i kampen mot en av verdens mest motstandsdyktige patogener.

Vi har visst at sirkulære RNA-er vises i DNA-virus som Epstein-Barr og humant papillomavirus, men det er utrolig spennende å se dem produsert av et RNA-virus som HIV-1. HIV-1 er unik – den integreres i vertsgenomet og kaprer cellens RNA-behandlingsmaskineri, noe som gir den en sjelden evne blant RNA-virus til å generere disse stabile sirkulære RNA-ene. "

Massimo Caputi, Ph.D., seniorforfatter og professor, Institutt for biomedisinsk vitenskap, Schmidt College of Medicine

Teamet identifiserte minst 15 forskjellige HIV-1 CIRCRNA-er og bekreftet deres tilstedeværelse ved hjelp av avanserte molekylære teknikker og sekvenseringsverktøy.

"Når HIV infiserer kroppen, reagerer visse immunceller kalt CD4+ T-celler ved å øke nivåene av to mikroRNA-miR-6727-3p og miR-4722-3p-, som sannsynligvis bidrar til å bekjempe viruset," sa Caputi. "Men HIV ser ut til å slå tilbake ved å produsere sirkulære RNA-er som fanger disse mikroRNA-ene. Dette svekker immunresponsen og hjelper viruset til å lage flere kopier av seg selv. Dette tyder på at HIVs sirkulære RNA-er holder infiserte celler i live og lar viruset forbli skjult i kroppen i lange perioder - en av hovedårsakene til at HIV er så vanskelig."

Normalt er visse miRNA-er tilstede i lave nivåer, men de øker når en person er smittet med HIV. For å slå tilbake, lager HIV circrnas som suger opp disse miRNAene og svekker kroppens forsvar. Dette gjør at viruset kan formere seg.

"En av de vanligste Circrnas av HIV, kalt Circ23, inkluderer deler av virusets genetiske kode som forskere ikke tidligere har forstått fullt ut," sa Caputi. "Men nå virker de viktige for å hjelpe viruset med å overleve og replikere."

Resultatene tyder også på at circRNA-produksjon kan variere mellom individer og potensielt kan påvirke forskjeller i viral persistens og spredning. Denne variasjonen kan skyldes hvordan vertsceller behandler RNA og tilgjengeligheten av RNA-bindende proteiner som trengs for å danne circnas.

"Disse forskjellene kan forklare hvorfor pasientenes respons varierer, spesielt i viral latens - en tilstand der viruset ligger og motstår både immunangrep og antiretroviral terapi," sa Caputi.

Selv om dagens teknikker gjør det vanskelig å måle CIRCRNA nøyaktig, bemerker forskerne at bruk av digital dråpe-PCR snart kan muliggjøre nøyaktig kvantifisering av disse molekylene i pasientprøver.

"Dette er bare begynnelsen," sa Caputi. "Vi jobber nå med å finne ut hvordan disse virale sirkulære RNA-ene interagerer med menneskelige celler. Hvis vi kan finne ut hvordan vi blokkerer dem, kan vi kanskje stoppe viruset fra å gjemme seg og komme nærmere en kur."

Forskerteamet planlegger også å studere nye behandlinger som bruker spesielle molekyler kalt antisense oligonukleotider (ASOS) for å blokkere HIVs circnas. De vil teste denne tilnærmingen i modeller for langvarig infeksjon og i celler fra mennesker med HIV for bedre å forstå hvordan disse circnaene hjelper viruset med å overleve i kroppen.

"Våre resultater viser hvordan HIV tar kontroll over menneskelige celler på et svært detaljert nivå og foreslår nye behandlingsalternativer," sa Caputi. "Fordi sirkulære RNA-er er stabile og spesifikke, kan de også brukes som infeksjonsmarkører eller som nye medikamentmål."

Medforfattere av studier er Christopher Mauer og Sean Paz, doktorgradsstudenter ved FAU Institutt for biomedisinsk vitenskap.

Kilder: