HIV wykorzystuje koliste RNA, aby uniknąć odporności i zwiększyć replikację

HIV wykorzystuje koliste RNA, aby uniknąć odporności i zwiększyć replikację

Dokonując przełomowego odkrycia, naukowcy z Charles E. Schmidt College of Medicine na Florida Atlantic University zidentyfikowali nigdy wcześniej nie widziany mechanizm, który pozwala ludzkiemu wirusowi niedoboru odporności typu 1-1 (HIV-1) ominąć naturalne mechanizmy obronne organizmu i wykorzystać go do wspomagania przeżycia i replikacji.

„Luka?” Proces biologiczny obejmujący koliste RNA (circrnas), które tworzą w komórkach „pętlę” lub okrąg – w przeciwieństwie do normalnych cząsteczek RNA, które mają kształt linii prostej. Ta zmieniona forma sprawia, że ​​Circrnas są znacznie bardziej stabilne i pozwalają im zachowywać się jak gąbki – wychwytując mikroRNA (miRNA) i uniemożliwiając im wykonywanie zwykłych zadań, takich jak: B. kontrolowanie, które geny są włączane, a które wyłączane.

Chociaż naukowcy odkryli już wcześniej tysiące Circrna w komórkach ludzkich i zwierzęcych, jedynie niewielką ich liczbę odkryto w wirusach — głównie w dużych wirusach DNA, takich jak wirusy opryszczki, w tym wirus opryszczki pospolitej i wirus Epsteina-Barra. Wirusy te mają duże genomy i mogą pozostawać ukryte w organizmie przez lata, zanim ponownie staną się aktywne.

Badanie, opublikowane w czasopiśmie NPJ Viruses, stanowi pierwszy dowód eksperymentalny na to, że wirus HIV-1 generuje wirusy Circrna generowane na podstawie zintegrowanego genomu retrowirusa, zapewniając nowe spojrzenie na biologię wirusa HIV. Wyniki te ujawniają wcześniej ukrytą warstwę cyklu życiowego HIV-1, rzucając światło na to, jak wirus poprawia swoją trwałość, replikację i zdolność do unikania układu odpornościowego. Wskazują także na nowatorską strategię przetrwania wirusa, która da badaczom nowy cel w walce z jednym z najbardziej odpornych patogenów na świecie.

Wiemy, że koliste RNA pojawiają się w wirusach DNA, takich jak Epstein-Barr i wirus brodawczaka ludzkiego, ale obserwowanie ich wytwarzanych przez wirusa RNA, takiego jak HIV-1, jest niezwykle ekscytujące. HIV-1 jest wyjątkowy — integruje się z genomem gospodarza i przejmuje kontrolę nad maszynerią przetwarzania RNA komórki, dając mu rzadką wśród wirusów RNA zdolność do generowania stabilnych kolistych RNA. „

Massimo Caputi, doktor, starszy autor i profesor, Wydział Nauk Biomedycznych, Schmidt College of Medicine

Zespół zidentyfikował co najmniej 15 różnych CIRCRNA wirusa HIV-1 i potwierdził ich obecność przy użyciu zaawansowanych technik molekularnych i narzędzi do sekwencjonowania.

„Kiedy HIV infekuje organizm, niektóre komórki odpornościowe zwane limfocytami T CD4+ reagują zwiększeniem poziomu dwóch mikroRNA – miR-6727-3p i miR-4722-3p-, które prawdopodobnie pomagają w walce z wirusem” – powiedział Caputi. „Ale HIV wydaje się walczyć, wytwarzając koliste RNA, które zatrzymują te mikroRNA. Osłabia to odpowiedź immunologiczną i pomaga wirusowi w tworzeniu większej liczby swoich kopii. Sugeruje to, że koliste RNA wirusa HIV utrzymują zakażone komórki przy życiu i pozwalają wirusowi pozostać ukrytym w organizmie przez długi czas – to jeden z głównych powodów, dla których tak trudno jest odwrócić zakażenie wirusem HIV”.

Zwykle niektóre miRNA są obecne na niskim poziomie, ale ich poziom wzrasta, gdy dana osoba jest zakażona wirusem HIV. Aby walczyć, HIV wytwarza cyrkle, które wysysają te miRNA i osłabiają mechanizmy obronne organizmu. Umożliwia to namnażanie się wirusa.

„Jeden z najpowszechniejszych wirusów HIV, zwany Circ23, zawiera części kodu genetycznego wirusa, których naukowcy nie do końca zrozumieli” – powiedział Caputi. „Ale teraz wydają się ważne, pomagając wirusowi przetrwać i replikować”.

Wyniki sugerują również, że produkcja circRNA może różnić się u poszczególnych osób i może potencjalnie wpływać na różnice w trwałości i rozprzestrzenianiu się wirusa. Ta zmienność może wynikać ze sposobu, w jaki komórki gospodarze przetwarzają RNA i dostępność białek wiążących RNA potrzebnych do tworzenia cyrkonii.

„Te różnice mogą wyjaśniać różnice w reakcjach pacjentów, szczególnie w przypadku opóźnienia wirusa – stanu, w którym wirus przebywa i jest odporny zarówno na atak immunologiczny, jak i terapię antyretrowirusową” – stwierdził Caputi.

Chociaż obecne techniki utrudniają dokładny pomiar CIRCRNA, naukowcy zauważają, że zastosowanie cyfrowej reakcji PCR na kroplach może wkrótce umożliwić precyzyjne oznaczenie ilościowe tych cząsteczek w próbkach pacjentów.

„To dopiero początek” – powiedział Caputi. „Teraz pracujemy nad ustaleniem, w jaki sposób te wirusowe koliste RNA oddziałują z ludzkimi komórkami. Jeśli uda nam się wymyślić, jak je zablokować, być może uda nam się powstrzymać wirusa przed ukrywaniem się i zbliżyć się do wynalezienia lekarstwa”.

Zespół badawczy planuje także zbadać nowe metody leczenia wykorzystujące specjalne cząsteczki zwane oligonukleotydami antysensownymi (ASOS) do blokowania cyrkulacji wirusa HIV. Przetestują to podejście na modelach długotrwałej infekcji oraz na komórkach osób zakażonych wirusem HIV, aby lepiej zrozumieć, w jaki sposób te komórki pomagają wirusowi przetrwać w organizmie.

„Nasze wyniki pokazują, jak wirus HIV przejmuje kontrolę nad komórkami ludzkimi na bardzo szczegółowym poziomie i sugerują nowe możliwości leczenia” – powiedział Caputi. „Ponieważ koliste RNA są stabilne i specyficzne, można je również wykorzystać jako markery infekcji lub nowe cele leków”.

Współautorami badań są Christopher Mauer i Sean Paz, doktoranci na Wydziale Nauk Biomedycznych FAU.

Źródła: