O HIV usa RNAs circulares para escapar da imunidade e aumentar a replicação

O HIV usa RNAs circulares para escapar da imunidade e aumentar a replicação

Numa descoberta inovadora, investigadores da Faculdade de Medicina Charles E. Schmidt da Florida Atlantic University identificaram um mecanismo nunca antes visto que permite ao vírus da imunodeficiência humana tipo 1-1 (VIH-1) escapar às defesas naturais do corpo e utilizá-las para ajudar na sobrevivência e replicação.

A “lacuna?” Um processo biológico que envolve RNAs circulares (circrnas) que formam um "laço" ou círculo nas células - em oposição às moléculas normais de RNA, que têm o formato de uma linha reta. Essa forma trocada torna os Circrnas muito mais estáveis ​​e permite que eles se comportem como esponjas – captando microRNAs (miRNAs) e impedindo-os de realizar suas tarefas habituais, como: B. controlar quais genes são ativados ou desativados.

Embora os cientistas já tenham descoberto milhares de Circrnas em células humanas e animais, apenas um pequeno número foi encontrado em vírus – principalmente em grandes vírus de DNA, como herpesvírus, incluindo o vírus herpes simplex e o vírus Epstein-Barr. Esses vírus têm genomas grandes e podem permanecer ocultos no corpo durante anos antes de se tornarem ativos novamente.

O estudo, publicado na revista NPJ Viruses, marca a primeira evidência experimental de que o VIH-1 gera Circrnas geradas a partir de um genoma retroviral integrado, proporcionando uma nova perspectiva sobre a biologia do VIH. Estes resultados revelam uma camada anteriormente oculta do ciclo de vida do VIH-1, esclarecendo como o vírus melhora a sua persistência, replicação e capacidade de escapar ao sistema imunitário. Apontam também para uma nova estratégia de sobrevivência ao vírus para dar aos investigadores um novo alvo na luta contra um dos agentes patogénicos mais resistentes do mundo.

Sabemos que os RNAs circulares aparecem em vírus de DNA como o Epstein-Barr e o vírus do papiloma humano, mas vê-los produzidos por um vírus de RNA como o HIV-1 é incrivelmente emocionante. O VIH-1 é único – integra-se no genoma do hospedeiro e sequestra a maquinaria de processamento de ARN da célula, conferindo-lhe uma capacidade rara entre os vírus ARN de gerar estes ARN circulares estáveis. “

Massimo Caputi, Ph.D., autor sênior e professor, Departamento de Ciências Biomédicas, Schmidt College of Medicine

A equipa identificou pelo menos 15 CIRCRNAs diferentes do VIH-1 e confirmou a sua presença utilizando técnicas moleculares avançadas e ferramentas de sequenciação.

“Quando o HIV infecta o corpo, certas células imunológicas chamadas células T CD4+ respondem aumentando os níveis de dois microRNAs – miR-6727-3p e miR-4722-3p-, que provavelmente ajudam a combater o vírus”, disse Caputi. "Mas o VIH parece reagir produzindo ARN circulares que prendem estes microARN. Isto enfraquece a resposta imunitária e ajuda o vírus a fazer mais cópias de si mesmo. Isto sugere que os ARN circulares do VIH mantêm as células infectadas vivas e permitem que o vírus permaneça escondido no corpo durante longos períodos de tempo - uma das principais razões pelas quais o VIH é tão difícil de reverter."

Normalmente, certos miRNAs estão presentes em níveis baixos, mas aumentam quando uma pessoa está infectada pelo HIV. Para reagir, o VIH produz circrnas que sugam estes miRNAs e enfraquecem as defesas do corpo. Isso permite que o vírus se multiplique.

“Uma das Circrnas mais comuns do VIH, chamada Circ23, inclui partes do código genético do vírus que os cientistas não compreenderam completamente anteriormente”, disse Caputi. “Mas agora parecem importantes para ajudar o vírus a sobreviver e a replicar-se.”

Os resultados também sugerem que a produção de circRNA pode variar entre indivíduos e pode potencialmente influenciar diferenças na persistência e propagação viral. Esta variação pode ser devida à forma como as células hospedeiras processam o RNA e à disponibilidade de proteínas de ligação ao RNA necessárias para formar circnas.

“Estas diferenças podem explicar porque é que as respostas dos pacientes variam, particularmente na latência viral – um estado em que o vírus reside e resiste tanto ao ataque imunitário como à terapia anti-retroviral”, disse Caputi.

Embora as técnicas atuais tornem difícil medir com precisão os CIRCRNAs, os pesquisadores observam que o uso de PCR digital de gotículas poderá em breve permitir a quantificação precisa dessas moléculas em amostras de pacientes.

“Este é apenas o começo”, disse Caputi. "Agora estamos trabalhando para descobrir como esses RNAs circulares virais interagem com as células humanas. Se conseguirmos descobrir como bloqueá-los, poderemos impedir que o vírus se esconda e chegar mais perto da cura."

A equipa de investigação também planeia estudar novos tratamentos que utilizem moléculas especiais denominadas oligonucleótidos anti-sentido (ASOS) para bloquear as circnas do VIH. Irão testar esta abordagem em modelos de infecção a longo prazo e em células de pessoas com VIH para compreender melhor como estas circnas ajudam o vírus a sobreviver no corpo.

“Os nossos resultados mostram como o VIH assume o controlo das células humanas a um nível muito detalhado e sugerem novas opções de tratamento”, disse Caputi. “Como os RNAs circulares são estáveis ​​e específicos, eles também podem ser usados ​​como marcadores de infecção ou como novos alvos de medicamentos.”

Os coautores dos estudos são Christopher Mauer e Sean Paz, estudantes de doutorado do Departamento de Ciências Biomédicas da FAU.

Fontes: