HIV používa kruhové RNA, aby sa vyhol imunite a zvýšil replikáciu

HIV používa kruhové RNA, aby sa vyhol imunite a zvýšil replikáciu

V prevratnom objave vedci z University of Florida Atlantic University Charles E. Schmidt College of Medicine identifikovali doteraz nevídaný mechanizmus, ktorý umožňuje vírusu ľudskej imunodeficiencie typu 1-1 (HIV-1) uniknúť prirodzenej obrane tela a využiť ho na pomoc pri prežití a replikácii.

"medzera?" Biologický proces, ktorý zahŕňa kruhové RNA (circrnas), ktoré tvoria "slučku" alebo kruh v bunkách - na rozdiel od normálnych molekúl RNA, ktoré majú tvar rovnej čiary. Táto prepnutá forma robí Circrnas oveľa stabilnejšími a umožňuje im správať sa ako špongie – zachytávajú mikroRNA (miRNA) a bránia im vykonávať ich obvyklé úlohy, ako napríklad: B. kontrola, ktoré gény sú zapnuté alebo vypnuté.

Hoci vedci predtým objavili tisíce Circrnas v ľudských a zvieracích bunkách, len malý počet sa našiel vo vírusoch – najmä vo veľkých DNA vírusoch, ako sú herpesvírusy, vrátane vírusu herpes simplex a vírusu Epstein-Barrovej. Tieto vírusy majú veľké genómy a môžu zostať skryté v tele roky, kým sa opäť stanú aktívnymi.

Štúdia publikovaná v časopise NPJ Viruses predstavuje prvý experimentálny dôkaz, že HIV-1 generuje Circrnas generované z integrovaného retrovírusového genómu, čo poskytuje nový pohľad na biológiu HIV. Tieto výsledky odhaľujú predtým skrytú vrstvu životného cyklu HIV-1 a osvetľujú, ako vírus zlepšuje svoju perzistenciu, replikáciu a schopnosť vyhnúť sa imunitnému systému. Poukazujú tiež na novú stratégiu prežitia vírusov, ktorá výskumníkom poskytne nový cieľ v boji proti jednému z najodolnejších patogénov na svete.

Vedeli sme, že kruhové RNA sa objavujú v DNA vírusoch, ako je Epstein-Barr a ľudský papilomavírus, ale vidieť ich produkované vírusom RNA, ako je HIV-1, je neuveriteľne vzrušujúce. HIV-1 je jedinečný – integruje sa do hostiteľského genómu a unesie bunkový mechanizmus na spracovanie RNA, čo mu dáva medzi RNA vírusmi vzácnu schopnosť vytvárať tieto stabilné kruhové RNA. “

Massimo Caputi, Ph.D., hlavný autor a profesor, Katedra biomedicínskych vied, Schmidt College of Medicine

Tím identifikoval najmenej 15 rôznych HIV-1 CIRCRNA a potvrdil ich prítomnosť pomocou pokročilých molekulárnych techník a sekvenčných nástrojov.

"Keď HIV infikuje telo, určité imunitné bunky nazývané CD4+ T bunky reagujú zvýšením hladín dvoch mikroRNA-miR-6727-3p a miR-4722-3p-, ktoré pravdepodobne pomáhajú bojovať proti vírusu," povedal Caputi. "Zdá sa však, že HIV sa bráni produkciou kruhových RNA, ktoré zachytávajú tieto mikroRNA. To oslabuje imunitnú odpoveď a pomáha vírusu vytvárať viac kópií seba samého. To naznačuje, že kruhové RNA HIV udržujú infikované bunky nažive a umožňujú vírusu zostať skrytý v tele po dlhú dobu - jeden z hlavných dôvodov, prečo je HIV také ťažké zvrátiť."

Normálne sú určité miRNA prítomné v nízkych hladinách, ale zvyšujú sa, keď je osoba infikovaná vírusom HIV. Aby sa HIV bránilo, vytvára circrnas, ktoré vysávajú tieto miRNA a oslabujú obranyschopnosť tela. To umožňuje množenie vírusu.

"Jedna z najbežnejších Circrnas HIV, nazývaná Circ23, obsahuje časti genetického kódu vírusu, ktorým vedci predtým úplne nerozumeli," povedal Caputi. "Teraz sa však zdajú dôležité pri pomoci vírusu prežiť a replikovať sa."

Výsledky tiež naznačujú, že produkcia circRNA sa môže medzi jednotlivcami líšiť a môže potenciálne ovplyvniť rozdiely v perzistencii a šírení vírusu. Táto variácia by mohla byť spôsobená tým, ako hostiteľské bunky spracovávajú RNA a dostupnosťou proteínov viažucich RNA potrebných na vytvorenie cirknas.

"Tieto rozdiely môžu vysvetľovať, prečo sa reakcie pacientov líšia, najmä vo vírusovej latencii - v stave, v ktorom vírus sídli a odoláva imunitnému útoku aj antiretrovírusovej terapii," povedal Caputi.

Hoci súčasné techniky sťažujú presné meranie CIRCRNA, výskumníci poznamenávajú, že použitie digitálnej kvapôčkovej PCR by čoskoro umožnilo presnú kvantifikáciu týchto molekúl vo vzorkách pacientov.

"Toto je len začiatok," povedal Caputi. "Teraz pracujeme na tom, aby sme zistili, ako tieto vírusové kruhové RNA interagujú s ľudskými bunkami. Ak dokážeme prísť na to, ako ich zablokovať, možno sa nám podarí zastaviť vírus v skrývaní a priblížiť sa k vyliečeniu."

Výskumný tím tiež plánuje študovať nové liečby, ktoré používajú špeciálne molekuly nazývané antisense oligonukleotidy (ASOS) na blokovanie cirkusov HIV. Budú testovať tento prístup na modeloch dlhodobej infekcie a na bunkách od ľudí s HIV, aby lepšie pochopili, ako tieto cirkusy pomáhajú vírusu prežiť v tele.

"Naše výsledky ukazujú, ako HIV preberá kontrolu nad ľudskými bunkami na veľmi podrobnej úrovni a navrhuje nové možnosti liečby," povedal Caputi. "Pretože kruhové RNA sú stabilné a špecifické, môžu byť tiež použité ako infekčné markery alebo ako nové ciele pre lieky."

Spoluautormi štúdií sú Christopher Mauer a Sean Paz, doktorandi Katedry biomedicíny FAU.

Zdroje: