HIV uporablja krožne RNA, da se izogne ​​imunosti in poveča razmnoževanje

HIV uporablja krožne RNA, da se izogne ​​imunosti in poveča razmnoževanje

V prelomnem odkritju so raziskovalci na Medicinski fakulteti Charles E. Schmidt Univerze Florida Atlantic odkrili še nikoli viden mehanizem, ki virusu človeške imunske pomanjkljivosti tipa 1-1 (HIV-1) omogoča, da se izogne ​​naravni obrambi telesa in ga uporabi za pomoč pri preživetju in razmnoževanju.

"Vrazek?" Biološki proces, ki vključuje krožne RNA (circrnas), ki tvorijo "zanko" ali krog v celicah - v nasprotju z običajnimi molekulami RNA, ki so oblikovane kot ravna črta. Ta spremenjena oblika naredi Circrnas veliko bolj stabilne in jim omogoča, da se obnašajo kot spužve – pobirajo mikroRNA (miRNA) in jim preprečujejo, da bi opravljale svoje običajne naloge, kot so: B. nadzor nad tem, kateri geni so vklopljeni ali izklopljeni.

Čeprav so znanstveniki že odkrili na tisoče Circrnas v človeških in živalskih celicah, so le majhno število našli v virusih – predvsem v virusih z veliko DNK, kot so herpesvirusi, vključno z virusom herpes simplex in virusom Epstein-Barr. Ti virusi imajo velike genome in lahko ostanejo skriti v telesu več let, preden ponovno postanejo aktivni.

Študija, objavljena v reviji NPJ Viruses, označuje prvi eksperimentalni dokaz, da HIV-1 ustvarja Circrnas, ustvarjen iz integriranega retrovirusnega genoma, kar zagotavlja nov pogled na biologijo HIV. Ti rezultati razkrivajo prej skrito plast življenjskega cikla HIV-1 in osvetljujejo, kako virus izboljša svojo obstojnost, razmnoževanje in sposobnost izogibanja imunskemu sistemu. Opozarjajo tudi na novo strategijo preživetja virusa, ki raziskovalcem daje nov cilj v boju proti enemu najbolj odpornih patogenov na svetu.

Vemo, da se krožne RNA pojavljajo v virusih DNA, kot sta Epstein-Barr in humani papiloma virus, vendar je videti, kako jih proizvaja virus RNA, kot je HIV-1, neverjetno vznemirljivo. HIV-1 je edinstven – integrira se v gostiteljski genom in ugrabi celični stroj za obdelavo RNA, kar mu daje redko sposobnost med virusi RNA, da ustvari te stabilne krožne RNA. “

Massimo Caputi, dr., višji avtor in profesor, Oddelek za biomedicinske znanosti, Schmidt College of Medicine

Ekipa je identificirala vsaj 15 različnih HIV-1 CIRCRNA in potrdila njihovo prisotnost z uporabo naprednih molekularnih tehnik in orodij za določanje zaporedja.

"Ko HIV okuži telo, se določene imunske celice, imenovane CD4+ T celice, odzovejo s povečanjem ravni dveh mikroRNA-miR-6727-3p in miR-4722-3p-, ki verjetno pomagata v boju proti virusu," je dejal Caputi. "Toda zdi se, da se HIV upira s proizvodnjo krožnih RNA, ki ujamejo te mikroRNA. To oslabi imunski odziv in pomaga virusu narediti več kopij samega sebe. To nakazuje, da krožne RNA HIV ohranjajo okužene celice pri življenju in omogočajo virusu, da dolgo časa ostane skrit v telesu - eden od glavnih razlogov, zakaj je HIV tako težko obrniti."

Običajno so nekatere miRNA prisotne v nizkih ravneh, vendar se povečajo, ko je oseba okužena z virusom HIV. Da bi se ubranil, HIV ustvari circrna, ki posrkajo te miRNA in oslabijo obrambo telesa. To omogoča razmnoževanje virusa.

"Eden najpogostejših Circrn virusa HIV, imenovan Circ23, vključuje dele genetske kode virusa, ki jih znanstveniki doslej niso povsem razumeli," je dejal Caputi. "Zdaj pa se zdijo pomembne pri pomoči virusu pri preživetju in razmnoževanju."

Rezultati tudi kažejo, da se proizvodnja circRNA lahko razlikuje med posamezniki in lahko potencialno vpliva na razlike v obstojnosti in širjenju virusa. Ta sprememba je lahko posledica tega, kako gostiteljske celice obdelujejo RNA in razpoložljivosti proteinov, ki vežejo RNA, potrebnih za tvorbo circnas.

"Te razlike lahko pojasnijo, zakaj se odzivi bolnikov razlikujejo, zlasti v latenci virusa - stanju, v katerem virus prebiva in se upira tako imunskemu napadu kot protiretrovirusnemu zdravljenju," je dejal Caputi.

Čeprav trenutne tehnike otežujejo natančno merjenje CIRCRNA, raziskovalci ugotavljajo, da bi lahko uporaba digitalne kapljične PCR kmalu omogočila natančno kvantifikacijo teh molekul v vzorcih bolnikov.

"To je šele začetek," je dejal Caputi. "Zdaj delamo na tem, da bi ugotovili, kako te virusne krožne RNA delujejo s človeškimi celicami. Če lahko ugotovimo, kako jih blokirati, bomo morda lahko preprečili skrivanje virusa in se približali ozdravitvi."

Raziskovalna skupina načrtuje tudi preučevanje novih zdravljenj, ki uporabljajo posebne molekule, imenovane protismiselni oligonukleotidi (ASOS), za blokiranje virusa HIV. Ta pristop bodo preizkusili na modelih dolgotrajne okužbe in v celicah ljudi z virusom HIV, da bi bolje razumeli, kako ti circnas pomagajo virusu preživeti v telesu.

"Naši rezultati kažejo, kako HIV prevzame nadzor nad človeškimi celicami na zelo podrobni ravni in predlaga nove možnosti zdravljenja," je dejal Caputi. "Ker so krožne RNA stabilne in specifične, jih je mogoče uporabiti tudi kot označevalce okužb ali kot nove tarče zdravil."

Soavtorja študije sta Christopher Mauer in Sean Paz, doktorska študenta Oddelka za biomedicinske znanosti FAU.

Viri: