HIV använder cirkulära RNA för att undvika immunitet och öka replikationen

HIV använder cirkulära RNA för att undvika immunitet och öka replikationen

I en banbrytande upptäckt har forskare vid Charles E. Schmidt College of Medicine vid Florida Atlantic University identifierat en aldrig tidigare skådad mekanism som gör att det mänskliga immunbristviruset typ 1-1 (HIV-1) kan undvika kroppens naturliga försvar och använda det för att hjälpa överlevnad och replikation.

"Klyftan?" En biologisk process som involverar cirkulära RNA (circrnas) som bildar en "loop" eller cirkel i celler - till skillnad från vanliga RNA-molekyler, som är formade som en rak linje. Denna växlade form gör Circrnas mycket stabilare och gör att de kan bete sig som svampar - plocka upp mikroRNA (miRNA) och hindra dem från att göra sina vanliga jobb, såsom: B. kontrollera vilka gener som slås på eller av.

Även om forskare tidigare har upptäckt tusentals Circrnas i mänskliga och djurceller, har endast ett litet antal hittats i virus - främst i stora DNA-virus som herpesvirus, inklusive herpes simplex-virus och Epstein-Barr-virus. Dessa virus har stora genom och kan förbli dolda i kroppen i flera år innan de blir aktiva igen.

Studien, publicerad i tidskriften NPJ Viruses, markerar det första experimentella beviset på att HIV-1 genererar Circrnas som genereras från ett integrerat retroviralt genom, vilket ger ett nytt perspektiv på HIV-biologi. Dessa resultat avslöjar ett tidigare dolt lager av HIV-1:s livscykel, som belyser hur viruset förbättrar sin uthållighet, replikation och förmåga att undvika immunsystemet. De pekar också på en ny virusöverlevande strategi för att ge forskare ett nytt mål i kampen mot en av världens mest motståndskraftiga patogener.

Vi har känt till att cirkulära RNA förekommer i DNA-virus som Epstein-Barr och humant papillomvirus, men att se dem produceras av ett RNA-virus som HIV-1 är otroligt spännande. HIV-1 är unikt – det integreras i värdgenomet och kapar cellens RNA-bearbetningsmaskineri, vilket ger den en sällsynt förmåga bland RNA-virus att generera dessa stabila cirkulära RNA. "

Massimo Caputi, Ph.D., senior författare och professor, Institutionen för biomedicinsk vetenskap, Schmidt College of Medicine

Teamet identifierade minst 15 olika HIV-1 CIRCRNA och bekräftade deras närvaro med hjälp av avancerade molekylära tekniker och sekvenseringsverktyg.

"När HIV infekterar kroppen reagerar vissa immunceller som kallas CD4+ T-celler genom att öka nivåerna av två mikroRNA-miR-6727-3p och miR-4722-3p-, vilket sannolikt hjälper till att bekämpa viruset," sa Caputi. "Men HIV verkar slå tillbaka genom att producera cirkulära RNA som fångar dessa mikroRNA. Detta försvagar immunsvaret och hjälper viruset att göra fler kopior av sig själv. Detta tyder på att HIV:s cirkulära RNA håller infekterade celler vid liv och tillåter viruset att förbli gömt i kroppen under långa perioder - en av de främsta anledningarna till att HIV är så svårt att vända."

Normalt förekommer vissa miRNA i låga nivåer, men de ökar när en person är infekterad med hiv. För att slå tillbaka skapar HIV cirrna som suger upp dessa miRNA och försvagar kroppens försvar. Detta gör att viruset kan föröka sig.

"En av de vanligaste Circrnas av HIV, kallad Circ23, inkluderar delar av virusets genetiska kod som forskarna inte tidigare har förstått fullt ut," sa Caputi. "Men nu verkar de viktiga för att hjälpa viruset att överleva och replikera."

Resultaten tyder också på att cirRNA-produktion kan variera mellan individer och potentiellt kan påverka skillnader i viral persistens och spridning. Denna variation kan bero på hur värdceller bearbetar RNA och tillgängligheten av RNA-bindande proteiner som behövs för att bilda circnas.

"Dessa skillnader kan förklara varför patienternas svar varierar, särskilt i viral latens - ett tillstånd där viruset finns och motstår både immunattacker och antiretroviral terapi," sa Caputi.

Även om nuvarande tekniker gör det svårt att noggrant mäta CIRCRNA, noterar forskarna att användningen av digital dropp-PCR snart kan möjliggöra exakt kvantifiering av dessa molekyler i patientprover.

"Detta är bara början," sa Caputi. "Vi arbetar nu för att ta reda på hur dessa virala cirkulära RNA interagerar med mänskliga celler. Om vi ​​kan ta reda på hur vi blockerar dem kan vi kanske stoppa viruset från att gömma sig och komma närmare ett botemedel."

Forskargruppen planerar också att studera nya behandlingar som använder speciella molekyler som kallas antisense oligonukleotider (ASOS) för att blockera HIV:s cirknas. De kommer att testa detta tillvägagångssätt i modeller av långvarig infektion och i celler från personer med HIV för att bättre förstå hur dessa cirnas hjälper viruset att överleva i kroppen.

"Våra resultat visar hur HIV tar kontroll över mänskliga celler på en mycket detaljerad nivå och föreslår nya behandlingsalternativ", säger Caputi. "Eftersom cirkulära RNA är stabila och specifika kan de också användas som infektionsmarkörer eller som nya läkemedelsmål."

Medförfattare till studier är Christopher Mauer och Sean Paz, doktorander vid FAU Institutionen för biomedicinsk vetenskap.

Källor: