HIV 使用环状 RNA 来逃避免疫并增加复制

HIV 使用环状 RNA 来逃避免疫并增加复制

佛罗里达大西洋大学查尔斯·E·施密特医学院的研究人员发现了一种前所未见的机制，该机制使人类免疫缺陷病毒 1-1 型 (HIV-1) 能够逃避人体的自然防御，并利用它来帮助生存和复制，这是一项突破性的发现。

“差距”？涉及在细胞中形成“环”或圆圈的环状 RNA (circrnas) 的生物过程 - 与形状像直线的正常 RNA 分子相反。这种转变的形式使 Circrnas 更加稳定，并允许它们像海绵一样行为 - 吸收 microRNA (miRNA) 并阻止它们执行平常的工作，例如： B. 控制哪些基因打开或关闭。

尽管科学家此前已在人类和动物细胞中发现了数千个Circrnas，但在病毒中只发现了一小部分——主要是大型DNA病毒，如疱疹病毒，包括单纯疱疹病毒和EB病毒。这些病毒具有庞大的基因组，可以在体内隐藏多年，然后再次活跃。

这项发表在《NPJ Viruses》杂志上的研究标志着首个实验证据表明 HIV-1 产生了由整合的逆转录病毒基因组产​​生的 Circrnas，为 HIV 生物学提供了新的视角。这些结果揭示了 HIV-1 生命周期中先前隐藏的一层，阐明了该病毒如何提高其持久性、复制性和逃避免疫系统的能力。他们还指出了一种新的病毒生存策略，为研究人员对抗世界上最具抵抗力的病原体之一提供了新的目标。

我们知道环状 RNA 出现在 Epstein-Barr 和人乳头瘤病毒等 DNA 病毒中，但看到它们由 HIV-1 等 RNA 病毒产生是非常令人兴奋的。 HIV-1 是独一无二的——它整合到宿主基因组中并劫持细胞的 RNA 加工机制，使其具有在 RNA 病毒中罕见的生成这些稳定的环状 RNA 的能力。 “

Massimo Caputi 博士，施密特医学院生物医学科学系资深作者、教授

该团队鉴定了至少 15 种不同的 HIV-1 CIRCRNA，并使用先进的分子技术和测序工具证实了它们的存在。

Caputi 说：“当 HIV 感染人体时，某些称为 CD4+ T 细胞的免疫细胞会通过增加两种 microRNA（miR-6727-3p 和 miR-4722-3p-）的水平来做出反应，这可能有助于对抗病毒。” “但 HIV 似乎会通过产生捕获这些 microRNA 的环状 RNA 来进行反击。这会削弱免疫反应，并帮助病毒自我复制更多。这表明 HIV 的环状 RNA 使受感染的细胞保持活力，并允许病毒长时间隐藏在体内 - 这是 HIV 如此难以逆转的主要原因之一。”

正常情况下，某些 miRNA 的水平较低，但当一个人感染 HIV 时，它们的水平就会增加。为了进行反击，HIV 会制造一些细胞来吸收这些 miRNA 并削弱身体的防御能力。这使得病毒得以繁殖。

卡普蒂说：“HIV 最常见的 Circrnas 之一称为 Circ23，其中包括科学家之前尚未完全了解的部分病毒遗传密码。” “但现在它们似乎对帮助病毒生存和复制很重要。”

结果还表明，circRNA 的产生可能因个体而异，并可能影响病毒持久性和传播的差异。这种差异可能是由于宿主细胞处理 RNA 的方式以及形成环状结构所需的 RNA 结合蛋白的可用性所致。

卡普蒂说：“这些差异可能解释了为什么患者的反应有所不同，特别是在病毒潜伏期，即病毒驻留并抵抗免疫攻击和抗逆转录病毒治疗的状态。”

尽管目前的技术很难准确测量 CIRCRNA，但研究人员指出，使用数字液滴 PCR 很快就能精确定量患者样本中的这些分子。

“这只是开始，”卡普蒂说。 “我们现在正在努力弄清楚这些病毒环状RNA如何与人类细胞相互作用。如果我们能弄清楚如何阻止它们，我们也许能够阻止病毒隐藏并更接近治愈。”

研究小组还计划研究新的治疗方法，使用称为反义寡核苷酸（ASOS）的特殊分子来阻断艾滋病毒的循环。他们将在长期感染模型和艾滋病毒感染者的细胞中测试这种方法，以更好地了解这些循环如何帮助病毒在体内存活。

卡普蒂说：“我们的结果显示了艾滋病毒如何在非常详细的水平上控制人体细胞，并提出了新的治疗方案。” “由于环状RNA稳定且具有特异性，因此它们也可以用作感染标记物或作为新的药物靶标。”

该研究的合著者是佛罗里达州立大学生物医学系的博士生 Christopher Mauer 和 Sean Paz。

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