Lösen eines jahrzehntelangen Rätsels in der Entwicklung von Leishmaniasis Drug Development

Ein Durchbruch beim Verständnis, wie ein Einzelzellparasiten Ergosterol (seine Version von Cholesterin) zu wirksameren Medikamenten für die menschliche Leishmaniasis führen könnte, eine parasitäre Krankheit, die jedes Jahr etwa 1 Million Menschen und tötet etwa 30.000 Menschen auf der ganzen Welt tötet.

Die Ergebnisse, gemeldet in NaturkommunikationLösen Sie auch ein jahrzehntelanges wissenschaftliches Puzzle, das die Drogenhersteller daran hindert, erfolgreich Azolantimykotika zur Behandlung von viszeraler Leishmaniasis oder VL zu verwenden.

Vor etwa 30 Jahren entdeckten Wissenschaftler die beiden Arten von Einzelzellparasiten, die VL, Leishmania Donovani und Leishmania Infantum verursachen, das gleiche Lipid-Sterol namens Ergosterol, wie Pilze bewährt für Azoles Antimykoto. Diese Azole -Antimykotika zielen auf ein entscheidendes Enzym für die Sterol -Biosynthese, CYP51, ab.

Beide Leishmania -Arten sind jedoch biochemische Ähnlichkeiten mit Pilzen in ihrer Plasmamembran, wo Ergosterol dazu beiträgt, die zelluläre Integrität aufrechtzuerhalten und eine Vielzahl von biologischen Funktionen zu unterstützen, ebenso wie Cholesterin beim Menschen.

Die Menschen schauten in das Sterolprofil der Parasiten und stellten fest, dass sie hauptsächlich Ergosterol haben. Dieses Sterol ist der Hauptbestandteil ihrer Plasmamembransterole. Ein ähnlicher Fall kann in Pilzen beobachtet werden. Pilzorganismen haben auch eine hohe Menge an Ergosterol in ihren Membranen. Es gab einen ursprünglichen Instinkt, Antimykotika -Azole zu verwenden, um diesen Weg zu blockieren. „

Michael Zhuo Wang, Studie korrespondierender Autor, Professor für Pharmachemie an der Universität von Kansas School of Pharmacy

Wissenschaftler konnten jedoch keine Antimykotika gegen VL wirksam verwenden.

„Im Forschungslabor und einige der klinischen Studien haben einige Azoles ein wenig gearbeitet, und einige andere Azole funktionierten überhaupt nicht“, sagte Wang. „Ich habe mich schließlich auf diesen Sterolweg konzentriert, eine wissenschaftliche Frage – wenn dieser Parasit auch Ergosterol verwendet, würde man denken, dass alle Antimykotika gegen diesen Parasiten arbeiten würden.“

In diesem Sinne startete Wang seine unabhängige Forschungskarriere als Teil einer Gruppe an der University of North Carolina-Chapel Hill, das Konsortium für parasitäre Arzneimittelentwicklung.

„Wir waren daran interessiert, neue Medikamente gegen vernachlässigte tropische Krankheiten zu entwickeln“, sagte er. „Eine dieser Krankheiten ist Leishmaniasis. Der andere ist die afrikanische Schlafkrankheit. Leishmaniasis, die von einem Sandfliegervektor in wärmeren Klimazonen verbreitet werden, kann eine wirklich verheerende Infektion von inneren Organen wie Leber und Milz sowie das Knochenmark verursachen . „

In seinem neuen wissenschaftlichen Papier haben Wang und seine Mitarbeiter diese langjährige wissenschaftliche Frage weitgehend gelöst. Sie zeigen, dass die Parasiten, die die Leishmaniasis verursachen, über einen anderen Weg für die Biosynthese ihres Ergosterols, bekannt als CYP5122A1 -Enzym, anfällig sind. Daher sollte Azol -Antimykotionen auf das CYP5122A1 -Enzym sowie der traditionelle CYP51 -Weg bei der Behandlung von Leishmaniasis viel wirksamer sein.

„Diese Azole funktionieren also nicht sehr gut gegen Leishmania, es sei denn, Sie haben eine Azol, die auch den neuen Weg hemmt, den CYP5122A1“, sagte Wang. „Dann sind plötzlich viel aktiver gegen Leishmania. Das ist die Hauptentdeckung in dieser Studie – wir haben das wahre Drogenziel in Leishmania herausgefunden. Sie müssen wirklich dieses neue Enzym, 22A1, treffen, um zu stoppen die Parasiten. „

Wangs Labor bei KU zeigte, dass das CYP5122A1-Gen durch umfassende biochemische Charakterisierung eine wesentliche Sterol-C4-Methyloxidase im Leishmania-Parasit codiert.

„Dies beinhaltete die Definition seiner biochemischen Funktion – was dieses Enzym in Bezug auf die Sterol -Biosynthese tut“, sagte er. „Wir haben seine biochemische Funktion festgehalten und ihre Rolle im Ergosterol -Biosyntheseweg geklärt.“

Bereits veröffentlichen die Forscher das Follow-up-Stipendium und die Entdeckung, basierend auf ihrem neuen Durchbruch beim Verständnis des Sterol-Synthesewegs in den Parasiten. Sie sagten, Drogenhersteller und Forscher sollten Therapien entwickeln, die auf CYP5122A1 abzielen. Diese sollten sich effektiver erweisen, um Menschen zu helfen, Leishmaniasis zu überleben, sagte Wang.

„Dies zeigt uns, wie wir diese vorhandenen antimykotischen Azole durch das Screening gegen dieses neue Ziel wiedervergeben sollten“, sagte der KU -Forscher. „Diejenigen, die dieses neue Ziel tatsächlich hemmen, sollten eine bessere Chance haben, gegen Leishmania -Infektionen zu arbeiten.“

Wangs Co-Autoren an der KU School of Pharmacy waren Doktoranden Yiru Jin und Mei Feng, die als Hauptautoren fungierten, und Doktorandin Lingli Qin als Co-Autorin der Abteilung für Pharmachemie; Direktor Chamani Perera und Doktorand von Indeewara Munasinghe aus dem Kern -Kernlabor der synthetischen chemischen Biologie von KU; Philip Gao, Direktor der Proteinproduktionsgruppe der KU; und Judy Qiju Wu, Associate Teaching Professor für Apothekenpraxis.

Zu den KU -Forschern kamen Kai Zhang, Somrita Basu, Yu Ning, Robert Madden, Hannah Burks und Salma Waheed Sheikh von der Texas Tech University; und Karl Werbovetz, Arline Joachim, Junan Li und April Joice von der Ohio State University.

Diese Studie wurde teilweise vom US -amerikanischen Nationalen Institut für Allergie und Infektionskrankheiten, dem US -Verteidigungsministerium und den KU -Zentren für biomedizinische Forschung (COBRE) unterstützt.

Quellen: