حل لغز دام عقودًا من الزمن في تطوير أدوية داء الليشمانيات

حل لغز دام عقودًا من الزمن في تطوير أدوية داء الليشمانيات

لقد تحقق تقدم كبير في فهم الكيفية التي قد يؤدي بها طفيل الإرغوستيرول وحيد الخلية (نسخته من الكوليسترول) إلى إنتاج أدوية أكثر فعالية لداء الليشمانيات البشري، وهو مرض طفيلي يقتل نحو مليون شخص كل عام ويقتل نحو 30 ألف شخص في مختلف أنحاء العالم.

النتائج، ذكرت فيالتواصل مع الطبيعةقم أيضًا بحل اللغز العلمي الذي دام عقودًا من الزمن والذي يمنع صانعي الأدوية من استخدام مضادات الفطريات الآزولية بنجاح لعلاج داء الليشمانيات الحشوي أو VL.

منذ حوالي 30 عامًا، اكتشف العلماء نوعين من الطفيليات وحيدة الخلية المسببة للـ VL، الليشمانيا دونوفاني والليشمانيا الطفلية، يحتويان على نفس الستيرول الدهني المسمى إرغوستيرول، الموجود في الآزولات الفطرية. تستهدف مضادات الفطريات الآزولية إنزيمًا مهمًا للتخليق الحيوي للستيرول، CYP51.

ومع ذلك، فإن كلا النوعين من الليشمانيا يشتركان في أوجه التشابه البيوكيميائية مع الفطريات في غشاء البلازما، حيث يساعد الإرغوستيرول في الحفاظ على السلامة الخلوية ويدعم مجموعة متنوعة من الوظائف البيولوجية، كما يفعل الكوليسترول في البشر.

نظر الناس إلى ملف ستيرول الطفيليات ووجدوا أنها تحتوي في الغالب على إرغوستيرول. هذا الستيرول هو المكون الرئيسي لستيرول غشاء البلازما. ويمكن ملاحظة حالة مماثلة في الفطر. تحتوي الكائنات الفطرية أيضًا على كمية عالية من الإرغوستيرول في أغشيتها. كانت هناك غريزة أولية لاستخدام الأدوية المضادة للفطريات - الآزولات لسد هذا المسار. "

مايكل تشو وانغ,دراسة المؤلف المقابل،أستاذ الكيمياء الصيدلية في كلية الصيدلة بجامعة كانساس

ومع ذلك، لم يتمكن العلماء من استخدام الأدوية المضادة للفطريات بشكل فعال ضد VL.

وقال وانغ: "في مختبر الأبحاث وبعض التجارب السريرية، عملت بعض الآزولات قليلا، وبعض الآزولات الأخرى لم تعمل على الإطلاق". "انتهى بي الأمر بالتركيز على مسار الستيرول هذا، وهو سؤال علمي - إذا كان هذا الطفيل يستخدم أيضًا الإرغوستيرول، فستعتقد أن جميع مضادات الفطريات ستعمل ضد هذا الطفيل."

ومن هذا المنطلق، بدأ وانغ مسيرته البحثية المستقلة كجزء من مجموعة في جامعة نورث كارولينا-تشابل هيل، اتحاد تطوير الأدوية الطفيلية.

وقال: "كنا مهتمين بتطوير أدوية جديدة للأمراض الاستوائية المهملة". "أحد هذه الأمراض هو داء الليشمانيات. والآخر هو مرض النوم الأفريقي. داء الليشمانيات، الذي ينتشر عن طريق ذبابة الرمل في المناخات الدافئة، يمكن أن يسبب عدوى مدمرة حقًا للأعضاء الداخلية مثل الكبد والطحال، وكذلك نخاع العظام".

في ورقته العلمية الجديدة، نجح وانغ ومعاونوه في حل هذه المسألة العلمية التي طال أمدها إلى حد كبير. لقد أظهروا أن الطفيليات المسببة لداء الليشمانيات حساسة للتخليق الحيوي للإرغوستيرول، المعروف باسم إنزيم CYP5122A1، من خلال مسار مختلف. لذلك، فإن مضادات الفطريات الآزولية التي تستهدف إنزيم CYP5122A1 بالإضافة إلى مسار CYP51 التقليدي يجب أن تكون أكثر فعالية في علاج داء الليشمانيات.

وقال وانغ: "لذا فإن هذه الآزولات لا تعمل بشكل جيد ضد الليشمانيا إلا إذا كان لديك آزول يثبط أيضًا المسار الجديد، وهو CYP5122A1". "ثم أصبحوا فجأة أكثر نشاطًا ضد الليشمانيا. هذا هو الاكتشاف الرئيسي في هذه الدراسة - لقد اكتشفنا الهدف الدوائي الحقيقي في الليشمانيا. إنهم يحتاجون حقًا إلى ضرب هذا الإنزيم الجديد، 22A1، لإيقاف الطفيليات."

أظهر مختبر وانغ في جامعة الكويت أن الجين CYP5122A1 يشفر ستيرول C4-ميثيلوكسيداز أساسي في طفيل الليشمانيا من خلال التوصيف الكيميائي الحيوي الشامل.

وقال: "تضمن ذلك تحديد وظيفته البيوكيميائية، وما يفعله هذا الإنزيم فيما يتعلق بالتخليق الحيوي للستيرول". "لقد سجلنا وظيفتها الكيميائية الحيوية وأوضحنا دورها في مسار التخليق الحيوي للإرغوستيرول."

يقوم الباحثون بالفعل بنشر دراسات المتابعة والاكتشافات بناءً على اختراقهم الجديد في فهم مسار تخليق الستيرول في الطفيليات. وقالوا إن على صانعي الأدوية والباحثين تطوير علاجات تستهدف CYP5122A1. وقال وانغ إن هذه يجب أن تكون أكثر فعالية في مساعدة الناس على النجاة من داء الليشمانيات.

وقال الباحث في جامعة الكويت: "يوضح لنا هذا كيف ينبغي لنا إعادة استهداف هذه الآزولات المضادة للفطريات الموجودة من خلال فحص هذا الهدف الجديد". "أولئك الذين يمنعون هذا الهدف الجديد فعليًا يجب أن يكون لديهم فرصة أفضل للعمل ضد عدوى الليشمانيا."

المؤلفون المشاركون لوانغ في كلية الصيدلة بجامعة كنساس هم طلاب الدراسات العليا ييرو جين ومي فنغ، الذين عملوا كمؤلفين رئيسيين، وطالب الدراسات العليا لينغلي تشين كمؤلف مشارك من قسم الكيمياء الصيدلية؛ والمدير شاماني بيريرا وطالب الدكتوراه إنديوارا موناسينغي من المختبر الأساسي للبيولوجيا الكيميائية الاصطناعية بجامعة الكويت؛ وفيليب جاو، مدير مجموعة إنتاج البروتين بجامعة الكويت؛ وجودي كيجو وو، أستاذ مشارك في ممارسة الصيدلة.

وانضم إلى باحثي جامعة الكويت كل من كاي تشانغ، وسومريتا باسو، ويو نينغ، وروبرت مادن، وهانا بيركس، وسلمى وحيد شيخ من جامعة تكساس التقنية؛ وكارل ويربفيتز وأرلين يواكيم وجونان لي وأبريل جويس من جامعة ولاية أوهايو.

تم دعم هذه الدراسة جزئيًا من قبل المعهد الوطني الأمريكي للحساسية والأمراض المعدية، ووزارة الدفاع الأمريكية، ومراكز جامعة الكويت للأبحاث الطبية الحيوية (COBRE).

مصادر: