Разрешаване на дълга десетилетия мистерия в разработването на лекарства за лейшманиоза

Разрешаване на дълга десетилетия мистерия в разработването на лекарства за лейшманиоза

Пробив в разбирането как едноклетъчният паразит ергостерол (неговата версия на холестерола) може да доведе до по-ефективни лекарства за човешка лайшманиоза, паразитно заболяване, което убива около 1 милион души всяка година и убива около 30 000 души по света.

Резултатите, съобщени вОбщуване с природатаСъщо така решете дълъг научен пъзел, който пречи на производителите на лекарства да използват успешно азолни противогъбични средства за лечение на висцерална лейшманиоза или VL.

Преди около 30 години учените откриха двата вида едноклетъчни паразити, които причиняват VL, Leishmania Donovani и Leishmania Infantum, съдържат същия липиден стерол, наречен ергостерол, както се намира в гъбичните азоли. Тези азолни противогъбични средства са насочени към решаващ ензим за биосинтеза на стерол, CYP51.

Въпреки това и двата вида Leishmania споделят биохимични сходства с гъбичките в тяхната плазмена мембрана, където ергостеролът помага за поддържане на клетъчната цялост и поддържа различни биологични функции, както и холестерола при хората.

Хората са изследвали стероловия профил на паразитите и са открили, че имат предимно ергостерол. Този стерол е основният компонент на техните стероли на плазмената мембрана. Подобен случай може да се наблюдава и при гъбите. Гъбичните организми също имат високо количество ергостерол в мембраните си. Имаше първоначален инстинкт за използване на противогъбични лекарства - азоли за блокиране на този път. “

Майкъл Жуо Уанг,Проучете съответния автор,Професор по фармакохимия във Факултета по фармация на Университета в Канзас

Учените обаче не са успели да използват ефективно противогъбични лекарства срещу VL.

„В изследователската лаборатория и някои от клиничните изпитания някои азоли подействаха малко, а някои други азоли изобщо не подействаха“, каза Уанг. „В крайна сметка се съсредоточих върху този стеролов път, научен въпрос – ако този паразит използва и ергостерол, бихте помислили, че всички противогъбични средства ще работят срещу този паразит.“

Имайки предвид това, Уанг започва своята независима изследователска кариера като част от група в Университета на Северна Каролина-Чапъл Хил, Консорциум за развитие на паразитни лекарства.

„Ние се интересувахме от разработването на нови лекарства за пренебрегвани тропически болести“, каза той. „Едно от тези заболявания е лайшманиозата. Другото е африканска сънна болест. Лайшманиозата, разпространявана от вектор на пясъчна муха в по-топъл климат, може да причини наистина опустошителна инфекция на вътрешните органи като черния дроб и далака, както и на костния мозък.“

В новата си научна статия Уанг и неговите сътрудници до голяма степен са разрешили този дългогодишен научен въпрос. Те показват, че паразитите, които причиняват лайшманиоза, са податливи на биосинтеза на техния ергостерол, известен като ензима CYP5122A1, по различен път. Следователно, азолните противогъбични средства, насочени към ензима CYP5122A1, както и към традиционния път на CYP51, трябва да бъдат много по-ефективни при лечението на лейшманиоза.

„Така че тези азоли не работят много добре срещу Leishmania, освен ако нямате азол, който също инхибира новия път, който е CYP5122A1“, каза Уанг. "След това изведнъж те са много по-активни срещу Leishmania. Това е основното откритие в това проучване - разбрахме истинската цел на лекарството в Leishmania. Те наистина трябва да ударят този нов ензим, 22A1, за да спрат паразитите."

Лабораторията на Wang в KU показа, че генът CYP5122A1 кодира основна стеролна C4-метилоксидаза в паразита Leishmania чрез цялостна биохимична характеристика.

„Това включва определяне на биохимичната му функция – какво прави този ензим по отношение на биосинтеза на стерол“, каза той. „Записахме неговата биохимична функция и изяснихме ролята му в пътя на биосинтеза на ергостерол.“

Изследователите вече публикуват последващата стипендия и откритието, базирано на новия им пробив в разбирането на пътя на синтеза на стерол в паразитите. Те казаха, че производителите на лекарства и изследователите трябва да разработят терапии, насочени към CYP5122A1. Те трябва да се окажат по-ефективни в подпомагането на хората да оцелеят от лайшманиоза, каза Уанг.

„Това ни показва как трябва да пренасочим тези съществуващи противогъбични азоли чрез скрининг срещу тази нова цел“, каза изследователят от KU. „Тези, които действително възпрепятстват тази нова цел, трябва да имат по-добър шанс да работят срещу инфекции с Leishmania.“

Съавторите на Уанг в Факултета по фармация на KU бяха студентите Yiru Jin и Mei Feng, които бяха водещи автори, и студентът Lingli Qin като съавтор от катедрата по фармакохимия; Директор Chamani Perera и докторант на Indeewara Munasinghe от основната лаборатория по синтетична химическа биология на KU; Филип Гао, директор на групата за производство на протеини на KU; и Judy Qiju Wu, доцент по фармацевтична практика.

Към изследователите на KU се присъединиха Кай Джанг, Сомрита Басу, Ю Нин, Робърт Мадън, Хана Бъркс и Салма Уахид Шейх от Тексаския технически университет; и Карл Вербевец, Арлайн Йоаким, Джунан Ли и Ейприл Джойс от Държавния университет на Охайо.

Това проучване е подкрепено отчасти от Националния институт по алергии и инфекциозни болести на САЩ, Министерството на отбраната на САЩ и Центровете за биомедицински изследвания на KU (COBRE).

източници: