Řešení desítky let trvající záhady ve vývoji léků na leishmaniózu

Řešení desítky let trvající záhady ve vývoji léků na leishmaniózu

Průlom v chápání toho, jak by jednobuněčný parazit ergosterol (jeho verze cholesterolu) mohl vést k účinnějším lékům na lidskou leishmaniózu, parazitární onemocnění, které ročně zabije asi 1 milion lidí a na celém světě zabije asi 30 000 lidí.

Výsledky, hlášené vKomunikace přírodyVyřešte také desítky let trvající vědeckou hádanku, která brání výrobcům léků úspěšně používat azolová antimykotika k léčbě viscerální leishmaniózy neboli VL.

Asi před 30 lety vědci objevili dva typy jednobuněčných parazitů způsobujících VL, Leishmania Donovani a Leishmania Infantum, které obsahují stejný lipidový sterol zvaný ergosterol, jaký se nachází v houbových azolech. Tato azolová antimykotika se zaměřují na klíčový enzym pro biosyntézu sterolů, CYP51.

Oba druhy Leishmania však sdílejí biochemické podobnosti s houbami v jejich plazmatické membráně, kde ergosterol pomáhá udržovat buněčnou integritu a podporuje různé biologické funkce, stejně jako cholesterol u lidí.

Lidé se podívali na sterolový profil parazitů a zjistili, že mají většinou ergosterol. Tento sterol je hlavní složkou jejich plazmatických membránových sterolů. Podobný případ lze pozorovat u hub. Houbové organismy mají také ve svých membránách vysoké množství ergosterolu. Existoval prvotní instinkt použít antimykotika – azoly k zablokování této cesty. “

Michael Zhuo Wang,Studie korespondujícího autora,Profesor farmacie na University of Kansas School of Pharmacy

Vědci však nebyli schopni účinně použít antimykotika proti VL.

"Ve výzkumné laboratoři a některých klinických studiích některé azoly fungovaly málo a některé jiné azoly nefungovaly vůbec," řekl Wang. "Nakonec jsem se zaměřil na tuto sterolovou dráhu, vědeckou otázku - pokud tento parazit používá také ergosterol, mysleli byste si, že všechna antimykotika budou proti tomuto parazitovi fungovat."

S ohledem na to Wang zahájil svou nezávislou výzkumnou kariéru jako součást skupiny na University of North Carolina-Chapel Hill, konsorcium pro vývoj parazitických léčiv.

"Zajímali jsme se o vývoj nových léků na opomíjené tropické nemoci," řekl. "Jednou z těchto nemocí je leishmanióza. Druhou je africká spavá nemoc. Leishmanióza, šířená přenašečem písečných much v teplejším podnebí, může způsobit skutečně zničující infekci vnitřních orgánů, jako jsou játra a slezina, a také kostní dřeně."

Ve svém novém vědeckém článku Wang a jeho spolupracovníci z velké části vyřešili tuto dlouhodobou vědeckou otázku. Ukazují, že paraziti, kteří způsobují leishmaniózu, jsou citliví na biosyntézu svého ergosterolu, známého jako enzym CYP5122A1, jinou cestou. Proto by azolová antimykotika cílená na enzym CYP5122A1 i na tradiční cestu CYP51 měla být v léčbě leishmaniózy mnohem účinnější.

"Takže tyto azoly nefungují velmi dobře proti Leishmanii, pokud nemáte azol, který také inhibuje novou cestu, kterou je CYP5122A1," řekl Wang. "Pak jsou najednou mnohem aktivnější proti Leishmanii. To je hlavní objev této studie - přišli jsme na skutečný lékový cíl v Leishmanii. Opravdu potřebují zasáhnout tento nový enzym, 22A1, aby zastavili parazity."

Wangova laboratoř v KU ukázala, že gen CYP5122A1 kóduje esenciální sterol C4-methyloxidázu v parazitu Leishmania prostřednictvím komplexní biochemické charakterizace.

"To zahrnovalo definování jeho biochemické funkce - co tento enzym dělá z hlediska biosyntézy sterolů," řekl. "Zaznamenali jsme jeho biochemickou funkci a objasnili jsme jeho roli v dráze biosyntézy ergosterolu."

Vědci již publikují navazující stipendium a objev založený na jejich novém průlomu v pochopení cesty syntézy sterolů v parazitech. Řekli, že výrobci léků a výzkumníci by měli vyvinout terapie zaměřené na CYP5122A1. Ty by se měly ukázat jako účinnější při pomoci lidem přežít leishmaniózu, řekl Wang.

"To nám ukazuje, jak bychom měli přesměrovat tyto existující antifungální azoly screeningem proti tomuto novému cíli," řekl výzkumník KU. "Ti, kteří skutečně inhibují tento nový cíl, by měli mít větší šanci pracovat proti infekcím Leishmania."

Wangovými spoluautory na KU School of Pharmacy byli postgraduální studenti Yiru Jin a Mei Feng, kteří sloužili jako hlavní autoři, a postgraduální student Lingli Qin jako spoluautor z katedry farmacie; ředitel Chamani Perera a doktorand Indeewara Munasinghe z KU's Synthetic Chemical Biology Core Laboratory; Philip Gao, ředitel skupiny pro produkci proteinů KU; a Judy Qiju Wu, docentka farmaceutické praxe.

K výzkumníkům z KU se připojili Kai Zhang, Somrita Basu, Yu Ning, Robert Madden, Hannah Burks a Salma Waheed Sheikh z Texas Tech University; a Karl Werbevetz, Arline Joachim, Junan Li a April Joice z Ohio State University.

Tato studie byla částečně podporována americkým Národním institutem pro alergie a infekční nemoci, Ministerstvem obrany USA a KU Centers for Biomedical Research (COBRE).

Zdroje: