Løsning af et årtier langt mysterium inden for udvikling af leishmaniasislægemidler

Løsning af et årtier langt mysterium inden for udvikling af leishmaniasislægemidler

Et gennembrud i forståelsen af, hvordan en enkeltcellet parasit ergosterol (dens version af kolesterol) kunne føre til mere effektive lægemidler mod menneskelig leishmaniasis, en parasitisk sygdom, der dræber omkring 1 million mennesker hvert år og dræber omkring 30.000 mennesker rundt om i verden.

Resultaterne, rapporteret iNaturkommunikationLøs også et årtier langt videnskabeligt puslespil, der forhindrer lægemiddelproducenter i at bruge azol-svampemidler til at behandle visceral leishmaniasis eller VL.

For omkring 30 år siden opdagede forskere, at de to typer enkeltcellede parasitter, der forårsager VL, Leishmania Donovani og Leishmania Infantum, indeholder den samme lipidsterol kaldet ergosterol, som findes i svampeazoler. Disse azol-svampemidler er rettet mod et afgørende enzym for sterolbiosyntese, CYP51.

Imidlertid deler begge Leishmania-arter biokemiske ligheder med svampe i deres plasmamembran, hvor ergosterol hjælper med at opretholde cellulær integritet og understøtter en række biologiske funktioner, ligesom kolesterol hos mennesker.

Folk undersøgte parasitternes sterolprofil og fandt ud af, at de for det meste havde ergosterol. Denne sterol er hovedbestanddelen af ​​deres plasmamembransteroler. Et lignende tilfælde kan observeres i svampe. Svampeorganismer har også en høj mængde ergosterol i deres membraner. Der var et indledende instinkt til at bruge svampedræbende lægemidler -azoler for at blokere denne vej. “

Michael Zhuo Wang,Undersøg den tilsvarende forfatter,Professor i farmakemi ved University of Kansas School of Pharmacy

Forskere har dog ikke været i stand til effektivt at bruge svampedræbende lægemidler mod VL.

"I forskningslaboratoriet og nogle af de kliniske forsøg virkede nogle azoler lidt, og nogle andre azoler virkede slet ikke," sagde Wang. "Jeg endte med at fokusere på denne sterol-vej, et videnskabeligt spørgsmål - hvis denne parasit også bruger ergosterol, skulle man tro, at alle svampemidler ville virke mod denne parasit."

Med dette i tankerne begyndte Wang sin uafhængige forskningskarriere som en del af en gruppe ved University of North Carolina-Chapel Hill, Parasitic Drug Development Consortium.

"Vi var interesserede i at udvikle nye lægemidler til oversete tropiske sygdomme," sagde han. "En af disse sygdomme er leishmaniasis. Den anden er afrikansk sovesyge. Leishmaniasis, der spredes af en sandfluevektor i varmere klimaer, kan forårsage en virkelig ødelæggende infektion af indre organer såsom lever og milt, såvel som knoglemarven."

I sin nye videnskabelige artikel har Wang og hans samarbejdspartnere stort set løst dette langvarige videnskabelige spørgsmål. De viser, at de parasitter, der forårsager leishmaniasis, er modtagelige for biosyntesen af ​​deres ergosterol, kendt som CYP5122A1-enzymet, gennem en anden vej. Derfor burde azol-svampemidler, der retter sig mod CYP5122A1-enzymet såvel som den traditionelle CYP51-vej, være meget mere effektive i behandlingen af ​​leishmaniasis.

"Så disse azoler virker ikke særlig godt mod Leishmania, medmindre du har en azol, der også hæmmer den nye vej, som er CYP5122A1," sagde Wang. "Så er de pludselig meget mere aktive mod Leishmania. Det er hovedopdagelsen i denne undersøgelse - vi fandt ud af det rigtige lægemiddelmål i Leishmania. De har virkelig brug for at ramme dette nye enzym, 22A1, for at stoppe parasitterne."

Wangs laboratorium på KU viste, at CYP5122A1-genet koder for en essentiel sterol C4-methyloxidase i Leishmania-parasitten gennem omfattende biokemisk karakterisering.

"Dette involverede at definere dets biokemiske funktion - hvad dette enzym gør med hensyn til sterolbiosyntese," sagde han. "Vi registrerede dens biokemiske funktion og afklarede dens rolle i ergosterolbiosyntesevejen."

Allerede nu offentliggør forskerne det opfølgende stipendium og opdagelse baseret på deres nye gennembrud i forståelsen af ​​sterolsyntesevejen i parasitterne. De sagde, at lægemiddelproducenter og forskere burde udvikle terapier, der er rettet mod CYP5122A1. Disse skulle vise sig at være mere effektive til at hjælpe folk med at overleve leishmaniasis, sagde Wang.

"Dette viser os, hvordan vi skal retargete disse eksisterende svampedræbende azoler ved at screene mod dette nye mål," sagde KU-forskeren. "De, der faktisk hæmmer dette nye mål, burde have en bedre chance for at arbejde mod Leishmania-infektioner."

Wangs medforfattere på KU School of Pharmacy var kandidatstuderende Yiru Jin og Mei Feng, der fungerede som hovedforfattere, og kandidatstuderende Lingli Qin som medforfatter fra Institut for Farmakemi; Direktør Chamani Perera og ph.d.-studerende for Indeewara Munasinghe fra KU's Synthetic Chemical Biology Core Laboratory; Philip Gao, direktør for KU's proteinproduktionsgruppe; og Judy Qiju Wu, lektor i apotekspraksis.

KU-forskerne fik selskab af Kai Zhang, Somrita Basu, Yu Ning, Robert Madden, Hannah Burks og Salma Waheed Sheikh fra Texas Tech University; og Karl Werbevetz, Arline Joachim, Junan Li og April Joice fra Ohio State University.

Denne undersøgelse blev delvist støttet af U.S. National Institute of Allergy and Infectious Diseases, US Department of Defense og KU Centers for Biomedical Research (COBRE).

Kilder: