Επίλυση ενός μυστηρίου δεκαετιών στην ανάπτυξη φαρμάκων για τη λεϊσμανίαση

Επίλυση ενός μυστηρίου δεκαετιών στην ανάπτυξη φαρμάκων για τη λεϊσμανίαση

Μια σημαντική ανακάλυψη στην κατανόηση του πώς ένα μονοκύτταρο παράσιτο εργοστερόλη (η εκδοχή της χοληστερόλης) θα μπορούσε να οδηγήσει σε πιο αποτελεσματικά φάρμακα για την ανθρώπινη λεϊσμανίαση, μια παρασιτική ασθένεια που σκοτώνει περίπου 1 εκατομμύριο ανθρώπους κάθε χρόνο και σκοτώνει περίπου 30.000 ανθρώπους σε όλο τον κόσμο.

Τα αποτελέσματα, που αναφέρονται στοΕπικοινωνία με τη φύσηΛύστε επίσης έναν επιστημονικό γρίφο δεκαετιών που εμποδίζει τους κατασκευαστές φαρμάκων να χρησιμοποιούν επιτυχώς αντιμυκητιασικά αζόλης για τη θεραπεία της σπλαχνικής λεϊσμανίασης ή VL.

Πριν από περίπου 30 χρόνια, οι επιστήμονες ανακάλυψαν τους δύο τύπους μονοκύτταρων παρασίτων που προκαλούν VL, τα Leishmania Donovani και Leishmania Infantum, περιέχουν την ίδια λιπιδική στερόλη που ονομάζεται εργοστερόλη, όπως βρίσκεται στις μυκητιακές αζόλες. Αυτά τα αζολικά αντιμυκητιακά στοχεύουν ένα κρίσιμο ένζυμο για τη βιοσύνθεση των στερολών, το CYP51.

Ωστόσο, και τα δύο είδη Leishmania μοιράζονται βιοχημικές ομοιότητες με τους μύκητες στην πλασματική τους μεμβράνη, όπου η εργοστερόλη βοηθά στη διατήρηση της κυτταρικής ακεραιότητας και υποστηρίζει μια ποικιλία βιολογικών λειτουργιών, όπως και η χοληστερόλη στον άνθρωπο.

Οι άνθρωποι εξέτασαν το προφίλ στερόλης των παρασίτων και διαπίστωσαν ότι είχαν ως επί το πλείστον εργοστερόλη. Αυτή η στερόλη είναι το κύριο συστατικό των στερολών τους στην πλασματική μεμβράνη. Παρόμοια περίπτωση μπορεί να παρατηρηθεί και στα μανιτάρια. Οι μύκητες έχουν επίσης υψηλή ποσότητα εργοστερόλης στις μεμβράνες τους. Υπήρχε ένα αρχικό ένστικτο χρήσης αντιμυκητιασικών φαρμάκων -αζολών για να μπλοκάρει αυτό το μονοπάτι. "

Michael Zhuo Wang,Μελετήστε τον αντίστοιχο συγγραφέα,Καθηγητής Φαρμακευτικής στη Φαρμακευτική Σχολή του Πανεπιστημίου του Κάνσας

Ωστόσο, οι επιστήμονες δεν μπόρεσαν να χρησιμοποιήσουν αποτελεσματικά αντιμυκητιακά φάρμακα κατά της VL.

«Στο ερευνητικό εργαστήριο και σε ορισμένες από τις κλινικές δοκιμές, ορισμένες αζόλες λειτούργησαν λίγο και κάποιες άλλες αζόλες δεν λειτούργησαν καθόλου», είπε ο Wang. «Κατέληξα να επικεντρωθώ σε αυτό το μονοπάτι της στερόλης, μια επιστημονική ερώτηση - εάν αυτό το παράσιτο χρησιμοποιεί επίσης εργοστερόλη, θα νομίζατε ότι όλα τα αντιμυκητιακά θα λειτουργούσαν ενάντια σε αυτό το παράσιτο».

Με αυτό κατά νου, ο Wang ξεκίνησε την ανεξάρτητη ερευνητική του καριέρα ως μέλος μιας ομάδας στο Πανεπιστήμιο της Βόρειας Καρολίνας-Chapel Hill, την Κοινοπραξία Ανάπτυξης Παρασιτικών Φαρμάκων.

«Μας ενδιέφερε να αναπτύξουμε νέα φάρμακα για παραμελημένες τροπικές ασθένειες», είπε. "Μία από αυτές τις ασθένειες είναι η λεϊσμανίαση. Η άλλη είναι η αφρικανική ασθένεια του ύπνου. Η λεϊσμανίαση, που μεταδίδεται από έναν φορέα μύγας της άμμου σε θερμότερα κλίματα, μπορεί να προκαλέσει μια πραγματικά καταστροφική μόλυνση εσωτερικών οργάνων όπως το ήπαρ και ο σπλήνας, καθώς και ο μυελός των οστών."

Στη νέα του επιστημονική εργασία, ο Wang και οι συνεργάτες του έχουν λύσει σε μεγάλο βαθμό αυτό το μακροχρόνιο επιστημονικό ερώτημα. Δείχνουν ότι τα παράσιτα που προκαλούν λεϊσμανίαση είναι ευαίσθητα στη βιοσύνθεση της εργοστερόλης τους, γνωστής ως ένζυμο CYP5122A1, μέσω διαφορετικής οδού. Επομένως, τα αντιμυκητιακά αζόλης που στοχεύουν το ένζυμο CYP5122A1 καθώς και την παραδοσιακή οδό CYP51 θα πρέπει να είναι πολύ πιο αποτελεσματικά στη θεραπεία της λεϊσμανίασης.

«Επομένως, αυτές οι αζόλες δεν λειτουργούν πολύ καλά κατά της Leishmania, εκτός εάν έχετε μια αζόλη που επίσης αναστέλλει τη νέα οδό, που είναι το CYP5122A1», είπε ο Wang. "Τότε ξαφνικά είναι πολύ πιο ενεργοί κατά της Leishmania. Αυτή είναι η κύρια ανακάλυψη σε αυτήν τη μελέτη - καταλάβαμε τον πραγματικό στόχο φαρμάκων στη Leishmania. Πρέπει πραγματικά να χτυπήσουν αυτό το νέο ένζυμο, 22A1, για να σταματήσουν τα παράσιτα."

Το εργαστήριο του Wang στο KU έδειξε ότι το γονίδιο CYP5122A1 κωδικοποιεί μια βασική C4-μεθυλοοξειδάση της στερόλης στο παράσιτο Leishmania μέσω ολοκληρωμένου βιοχημικού χαρακτηρισμού.

«Αυτό περιλάμβανε τον καθορισμό της βιοχημικής του λειτουργίας – τι κάνει αυτό το ένζυμο όσον αφορά τη βιοσύνθεση στερολών», είπε. «Καταγράψαμε τη βιοχημική του λειτουργία και διευκρινίσαμε τον ρόλο του στη βιοσύνθεση της εργοστερόλης».

Ήδη οι ερευνητές δημοσιεύουν την περαιτέρω υποτροφία και ανακάλυψη με βάση τη νέα τους ανακάλυψη στην κατανόηση της οδού σύνθεσης στερόλης στα παράσιτα. Είπαν ότι οι φαρμακοποιοί και οι ερευνητές θα πρέπει να αναπτύξουν θεραπείες που στοχεύουν το CYP5122A1. Αυτά θα πρέπει να αποδειχθούν πιο αποτελεσματικά για να βοηθήσουν τους ανθρώπους να επιβιώσουν από τη λεϊσμανίαση, είπε ο Wang.

«Αυτό μας δείχνει πώς πρέπει να επαναστοχεύσουμε αυτές τις υπάρχουσες αντιμυκητιακές αζόλες ελέγχοντας αυτόν τον νέο στόχο», είπε ο ερευνητής του KU. «Αυτοί που στην πραγματικότητα αναστέλλουν αυτόν τον νέο στόχο θα πρέπει να έχουν περισσότερες πιθανότητες να δουλέψουν ενάντια στις λοιμώξεις από Leishmania».

Οι συν-συγγραφείς του Wang στη Φαρμακευτική Σχολή του KU ήταν οι μεταπτυχιακοί φοιτητές Yiru Jin και Mei Feng, οι οποίοι υπηρέτησαν ως κύριοι συγγραφείς, και ο μεταπτυχιακός φοιτητής Lingli Qin ως συν-συγγραφέας από το Τμήμα Φαρμακημείας. Διευθυντής Chamani Perera και διδακτορικός φοιτητής του Indeewara Munasinghe από το Synthetic Chemical Biology Core Laboratory του KU. Philip Gao, διευθυντής της ομάδας παραγωγής πρωτεϊνών της KU. και Judy Qiju Wu, αναπληρώτρια καθηγήτρια πρακτικής φαρμακευτικής.

Στους ερευνητές του KU προστέθηκαν οι Kai Zhang, Somrita Basu, Yu Ning, Robert Madden, Hannah Burks και Salma Waheed Sheikh από το Texas Tech University. και οι Karl Werbevetz, Arline Joachim, Junan Li και April Joice από το Ohio State University.

Αυτή η μελέτη υποστηρίχθηκε εν μέρει από το Εθνικό Ινστιτούτο Αλλεργιών και Λοιμωδών Νοσημάτων των ΗΠΑ, το Υπουργείο Άμυνας των ΗΠΑ και τα Κέντρα Βιοϊατρικής Έρευνας KU (COBRE).

Πηγές: