Resolviendo un misterio de décadas en el desarrollo de fármacos para la leishmaniasis

Resolviendo un misterio de décadas en el desarrollo de fármacos para la leishmaniasis

Un gran avance en la comprensión de cómo un parásito unicelular ergosterol (su versión del colesterol) podría conducir a medicamentos más eficaces para la leishmaniasis humana, una enfermedad parasitaria que mata a alrededor de 1 millón de personas cada año y mata a unas 30.000 personas en todo el mundo.

Los resultados, reportados encomunicación de la naturalezaResuelva también un enigma científico de décadas de duración que impide a los fabricantes de medicamentos utilizar con éxito antifúngicos azoles para tratar la leishmaniasis visceral o LV.

Hace unos 30 años, los científicos descubrieron que los dos tipos de parásitos unicelulares que causan la LV, Leishmania Donovani y Leishmania Infantum, contienen el mismo esterol lipídico llamado ergosterol, que se encuentra en los azoles fúngicos. Estos antifúngicos azólicos se dirigen a una enzima crucial para la biosíntesis de esteroles, CYP51.

Sin embargo, ambas especies de Leishmania comparten similitudes bioquímicas con los hongos en su membrana plasmática, donde el ergosterol ayuda a mantener la integridad celular y respalda una variedad de funciones biológicas, al igual que el colesterol en los humanos.

Las personas observaron el perfil de esteroles de los parásitos y descubrieron que tenían principalmente ergosterol. Este esterol es el componente principal de los esteroles de la membrana plasmática. Un caso similar se puede observar en las setas. Los organismos fúngicos también tienen una gran cantidad de ergosterol en sus membranas. Hubo un instinto inicial de utilizar fármacos antifúngicos, azoles, para bloquear esta vía. “

Michael Zhuo Wang,Autor correspondiente del estudio,Profesor de Farmaquímica en la Facultad de Farmacia de la Universidad de Kansas

Sin embargo, los científicos no han podido utilizar eficazmente fármacos antimicóticos contra la leucoencefalopatía viral.

"En el laboratorio de investigación y en algunos de los ensayos clínicos, algunos azoles funcionaron un poco y otros no funcionaron en absoluto", dijo Wang. "Terminé centrándome en esta vía de los esteroles, una cuestión científica: si este parásito también usa ergosterol, se podría pensar que todos los antifúngicos funcionarían contra este parásito".

Con esto en mente, Wang comenzó su carrera de investigación independiente como parte de un grupo de la Universidad de Carolina del Norte-Chapel Hill, el Parasitic Drug Development Consortium.

"Estábamos interesados ​​en desarrollar nuevos medicamentos para enfermedades tropicales desatendidas", afirmó. "Una de estas enfermedades es la leishmaniasis. La otra es la enfermedad del sueño africana. La leishmaniasis, transmitida por un flebótomo vector en climas más cálidos, puede causar una infección verdaderamente devastadora de órganos internos como el hígado y el bazo, así como de la médula ósea".

En su nuevo artículo científico, Wang y sus colaboradores han resuelto en gran medida esta cuestión científica de larga data. Muestran que los parásitos que causan la leishmaniasis son susceptibles a la biosíntesis de su ergosterol, conocido como enzima CYP5122A1, a través de una vía diferente. Por lo tanto, los antimicóticos azólicos dirigidos a la enzima CYP5122A1, así como a la vía tradicional CYP51, deberían ser mucho más eficaces en el tratamiento de la leishmaniasis.

"Así que estos azoles no funcionan muy bien contra Leishmania a menos que tengas un azole que también inhiba la nueva vía, que es CYP5122A1", dijo Wang. "Entonces, de repente, son mucho más activos contra Leishmania. Ese es el principal descubrimiento de este estudio: descubrimos el verdadero objetivo del fármaco en Leishmania. Realmente necesitan atacar esta nueva enzima, 22A1, para detener a los parásitos".

El laboratorio de Wang en KU demostró que el gen CYP5122A1 codifica una esterol C4-metiloxidasa esencial en el parásito Leishmania mediante una caracterización bioquímica integral.

"Esto implicó definir su función bioquímica: lo que hace esta enzima en términos de biosíntesis de esteroles", dijo. "Registramos su función bioquímica y aclaramos su papel en la vía de biosíntesis del ergosterol".

Los investigadores ya están publicando la investigación y el descubrimiento de seguimiento basados ​​en su nuevo avance en la comprensión de la vía de síntesis de esteroles en los parásitos. Dijeron que los fabricantes de medicamentos y los investigadores deberían desarrollar terapias dirigidas a CYP5122A1. Estos deberían resultar más eficaces para ayudar a las personas a sobrevivir a la leishmaniasis, afirmó Wang.

"Esto nos muestra cómo debemos reorientar estos azoles antifúngicos existentes mediante la detección de este nuevo objetivo", dijo el investigador de KU. "Aquellos que realmente inhiben este nuevo objetivo deberían tener más posibilidades de funcionar contra las infecciones por Leishmania".

Los coautores de Wang en la Facultad de Farmacia de KU fueron los estudiantes graduados Yiru Jin y Mei Feng, quienes fueron los autores principales, y el estudiante graduado Lingli Qin como coautor del Departamento de Farmaquímica; Director Chamani Perera y estudiante de doctorado de Indeewara Munasinghe del Laboratorio Central de Biología Química Sintética de KU; Philip Gao, director del grupo de producción de proteínas de KU; y Judy Qiju Wu, profesora asociada de práctica farmacéutica.

A los investigadores de KU se unieron Kai Zhang, Somrita Basu, Yu Ning, Robert Madden, Hannah Burks y Salma Waheed Sheikh de la Texas Tech University; y Karl Werbevetz, Arline Joachim, Junan Li y April Joice de la Universidad Estatal de Ohio.

Este estudio fue financiado en parte por el Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas de EE. UU., el Departamento de Defensa de EE. UU. y los Centros de Investigación Biomédica de KU (COBRE).

Fuentes: