Aastakümnete pikkuse müsteeriumi lahendamine leishmaniaasi ravimite väljatöötamisel

Aastakümnete pikkuse müsteeriumi lahendamine leishmaniaasi ravimite väljatöötamisel

Läbimurre mõistmisel, kuidas üherakuline parasiit ergosterool (selle versioon kolesteroolist) võib viia tõhusamate ravimite väljatöötamiseni inimese leishmaniaasi jaoks, mis on parasiithaigus, mis tapab igal aastal umbes 1 miljon inimest ja tapab umbes 30 000 inimest üle maailma.

Tulemused, millest teatatiLoodussuhtlusSamuti lahendage aastakümneid kestnud teaduslik mõistatus, mis ei lase ravimitootjatel vistseraalse leishmaniaasi ehk VL-i raviks edukalt kasutada asool-seenevastaseid aineid.

Umbes 30 aastat tagasi avastasid teadlased kahte tüüpi üherakulisi parasiite, mis põhjustavad VL-i, Leishmania Donovani ja Leishmania Infantum, mis sisaldavad sama lipiidsterooli, mida nimetatakse ergosterooliks, mida leidub seente asoolides. Need asooli seenevastased ained on suunatud steroolide biosünteesi jaoks olulisele ensüümile CYP51.

Mõlemal Leishmania liigil on aga biokeemilised sarnasused plasmamembraanis olevate seentega, kus ergosterool aitab säilitada raku terviklikkust ja toetab mitmesuguseid bioloogilisi funktsioone, nagu ka kolesterool inimestel.

Inimesed uurisid parasiitide sterooliprofiili ja leidsid, et neil on enamasti ergosterool. See sterool on nende plasmamembraani steroolide põhikomponent. Sarnast juhtumit võib täheldada ka seente puhul. Ka seenorganismide membraanides on palju ergosterooli. Esialgne instinkt oli selle raja blokeerimiseks kasutada seenevastaseid ravimeid – asoole. “

Michael Zhuo Wang,Uuringu vastav autor,Kansase ülikooli farmaatsiakooli farmaatsiaprofessor

Kuid teadlased ei ole suutnud VL-i vastu tõhusalt kasutada seenevastaseid ravimeid.

"Uurimislaboris ja mõnedes kliinilistes uuringutes töötasid mõned asoolid veidi ja mõned teised asoolid ei töötanud üldse," ütles Wang. "Lõpuks keskendusin sellele steroolirajale, teaduslikule küsimusele – kui see parasiit kasutab ka ergosterooli, siis võiks arvata, et kõik seenevastased ained toimivad selle parasiidi vastu."

Seda silmas pidades alustas Wang oma iseseisvat teadlaskarjääri Põhja-Carolina ülikooli Chapel Hilli parasiitravimite arenduskonsortsiumi rühma osana.

"Olime huvitatud uute ravimite väljatöötamisest tähelepanuta jäetud troopiliste haiguste jaoks," ütles ta. "Üks neist haigustest on leishmaniaas. Teine on Aafrika unetõbi. Soojemas kliimas liivakärbse vektori kaudu leviv leishmaniaas võib põhjustada tõeliselt laastava siseorganite, nagu maks ja põrn, aga ka luuüdi nakkuse."

Oma uues teadustöös on Wang ja tema kaastöötajad selle pikaajalise teadusliku küsimuse suuresti lahendanud. Need näitavad, et leishmaniaasi põhjustavad parasiidid on vastuvõtlikud oma ergosterooli, mida tuntakse CYP5122A1 ensüümina, biosünteesi suhtes erineval viisil. Seetõttu peaksid CYP5122A1 ensüümile ja traditsioonilisele CYP51 rajale suunatud asool-seenevastased ravimid olema leishmaniaasi ravis palju tõhusamad.

"Nii et need asoolid ei tööta Leishmania vastu väga hästi, välja arvatud juhul, kui teil on asool, mis pärsib ka uut rada, milleks on CYP5122A1," ütles Wang. "Siis on nad järsku Leishmania vastu palju aktiivsemad. See on selle uuringu peamine avastus – me leidsime Leishmania tegeliku ravimi sihtmärgi. Parasiitide peatamiseks peavad nad selle uue ensüümi 22A1 tabama."

Wangi laboratoorium KU-s näitas, et CYP5122A1 geen kodeerib Leishmania parasiidis olulist sterool C4-metüüloksüdaasi põhjaliku biokeemilise iseloomustuse kaudu.

"See hõlmas selle biokeemilise funktsiooni määratlemist - mida see ensüüm teeb steroolide biosünteesi seisukohalt," ütles ta. "Me registreerisime selle biokeemilise funktsiooni ja selgitasime selle rolli ergosterooli biosünteesi rajas."

Teadlased avaldavad juba stipendiumi ja avastust, mis põhinevad nende uuel läbimurdel parasiitide steroolide sünteesi raja mõistmisel. Nad ütlesid, et ravimitootjad ja teadlased peaksid välja töötama ravimeid, mis on suunatud CYP5122A1-le. Need peaksid osutuma tõhusamaks, et aidata inimestel leishmaniaasi üle elada, ütles Wang.

"See näitab meile, kuidas peaksime neid olemasolevaid seenevastaseid asoole uuesti sihtima, skriinides selle uue sihtmärgi vastu," ütles KU teadur. "Neil, kes seda uut sihtmärki tegelikult pärsivad, peaks olema suurem võimalus Leishmania nakkuste vastu töötada."

Wangi kaasautorid KU Farmaatsiakoolis olid magistrandid Yiru Jin ja Mei Feng, kes töötasid juhtivautoritena, ning magistrant Lingli Qin farmaatsiaosakonna kaasautorina; direktor Chamani Perera ja Indeewara Munasinghe doktorant KU sünteetilise keemilise bioloogia põhilaborist; Philip Gao, KU valgutootmisgrupi direktor; ja Judy Qiju Wu, farmaatsiapraktika õppejõud.

KU teadlastega liitusid Kai Zhang, Somrita Basu, Yu Ning, Robert Madden, Hannah Burks ja Salma Waheed Sheikh Texase tehnikaülikoolist; ja Karl Werbevetz, Arline Joachim, Junan Li ja April Joice Ohio osariigi ülikoolist.

Seda uuringut toetasid osaliselt USA riiklik allergia- ja nakkushaiguste instituut, USA kaitseministeerium ja KU biomeditsiiniliste uuringute keskused (COBRE).

Allikad: