Ratkaisemme vuosikymmeniä kestäneen mysteerin leishmaniaasilääkkeen kehittämisessä

Ratkaisemme vuosikymmeniä kestäneen mysteerin leishmaniaasilääkkeen kehittämisessä

Läpimurto sen ymmärtämisessä, kuinka yksisoluinen loinen ergosteroli (sen versio kolesterolista) voisi johtaa tehokkaampiin lääkkeisiin ihmisen leishmaniaasiin, loistaudiin, joka tappaa noin miljoona ihmistä vuosittain ja tappaa noin 30 000 ihmistä ympäri maailmaa.

Tulokset, raportoitu vuonnaLuontoviestintäRatkaise myös vuosikymmeniä kestänyt tieteellinen pulma, joka estää lääkevalmistajia käyttämästä menestyksekkäästi atsoli-sienilääkkeitä viskeraalisen leishmaniaasin eli VL:n hoitoon.

Noin 30 vuotta sitten tutkijat löysivät kaksi yksisoluista loista, jotka aiheuttavat VL:n, Leishmania Donovani ja Leishmania Infantum, jotka sisältävät samaa lipidisterolia, nimeltään ergosteroli, kuin sieniatsoleissa. Nämä atsoli-sienilääkkeet kohdistuvat sterolien biosynteesin kannalta ratkaisevaan entsyymiin, CYP51:een.

Kummallakin Leishmania-lajilla on kuitenkin biokemiallisia yhtäläisyyksiä plasmakalvonsa sienten kanssa, joissa ergosteroli auttaa ylläpitämään solujen eheyttä ja tukee erilaisia ​​biologisia toimintoja, kuten kolesteroli ihmisillä.

Ihmiset tutkivat loisten steroliprofiilia ja havaitsivat, että heillä oli enimmäkseen ergosterolia. Tämä steroli on niiden plasmakalvosterolien pääkomponentti. Samanlainen tapaus voidaan havaita sienissä. Sieni-organismien kalvoissa on myös suuri määrä ergosterolia. Oli ensimmäinen vaisto käyttää sienilääkkeitä - atsoleja tämän reitin estämiseksi. "

Michael Zhuo Wang,Tutkimusvastaava kirjoittaja,Farmasian professori Kansasin yliopiston farmasian yliopistossa

Tutkijat eivät kuitenkaan ole pystyneet käyttämään tehokkaasti sienilääkkeitä VL: tä vastaan.

"Tutkimuslaboratoriossa ja joissakin kliinisissä kokeissa jotkut atsolit toimivat vähän, ja jotkut muut atsolit eivät toimineet ollenkaan", Wang sanoi. "Päädyin keskittymään tähän sterolireittiin, tieteelliseen kysymykseen - jos tämä loinen käyttää myös ergosterolia, luulisi, että kaikki sienilääkkeet toimisivat tätä loista vastaan."

Tätä silmällä pitäen Wang aloitti itsenäisen tutkijanuransa osana ryhmää North Carolina-Chapel Hillin yliopistossa, Parasitic Drug Development Consortiumissa.

"Olimme kiinnostuneita uusien lääkkeiden kehittämisestä laiminlyötyihin trooppisiin sairauksiin", hän sanoi. "Yksi näistä sairauksista on leishmaniaasi. Toinen on afrikkalainen unitauti. Lämpimissä ilmastoissa hiekkakärpäsen levittämä leishmaniaasi voi aiheuttaa todella tuhoisan infektion sisäelimissä, kuten maksassa ja pernassa, sekä luuytimessä."

Uudessa tieteellisessä artikkelissaan Wang ja hänen työtoverinsa ovat suurelta osin ratkaisseet tämän pitkäaikaisen tieteellisen kysymyksen. Ne osoittavat, että leishmaniaasia aiheuttavat loiset ovat herkkiä ergosterolinsa, joka tunnetaan nimellä CYP5122A1-entsyymi, biosynteesille eri reittiä pitkin. Siksi CYP5122A1-entsyymiin sekä perinteiseen CYP51-reittiin kohdistuvien atsoli-sienilääkkeiden pitäisi olla paljon tehokkaampia leishmaniaasin hoidossa.

"Joten nämä atsolit eivät toimi kovin hyvin Leishmaniaa vastaan, ellei sinulla ole atsolia, joka myös estää uutta reittiä, joka on CYP5122A1", Wang sanoi. "Sitten yhtäkkiä he ovat paljon aktiivisempia Leishmaniaa vastaan. Se on tärkein löytö tässä tutkimuksessa - selvitimme todellisen huumekohteen Leishmaniassa. Heidän on todella iskettävä tähän uuteen entsyymiin, 22A1, pysäyttämään loiset."

Wangin laboratorio KU:ssa osoitti, että CYP5122A1-geeni koodaa olennaista steroli-C4-metyylioksidaasia Leishmania-loisessa kattavan biokemiallisen karakterisoinnin avulla.

"Tämä sisälsi sen biokemiallisen toiminnan määrittelyn - mitä tämä entsyymi tekee sterolien biosynteesin suhteen", hän sanoi. "Rekisteröimme sen biokemiallisen toiminnan ja selvensimme sen roolia ergosterolin biosynteesireitissä."

Tutkijat julkaisevat jo jatko-apurahaa ja löytöä, joka perustuu heidän uuteen läpimurtoonsa loisten sterolisynteesireitin ymmärtämisessä. He sanoivat, että lääkevalmistajien ja tutkijoiden tulisi kehittää hoitoja, jotka kohdistuvat CYP5122A1:een. Näiden pitäisi osoittautua tehokkaammiksi auttamaan ihmisiä selviytymään leishmaniaasista, Wang sanoi.

"Tämä näyttää meille, kuinka meidän pitäisi kohdistaa nämä olemassa olevat antifungaaliset atsolit seulomalla tätä uutta kohdetta vastaan", sanoi KU:n tutkija. "Niillä, jotka todella estävät tätä uutta kohdetta, pitäisi olla paremmat mahdollisuudet toimia Leishmania-infektioita vastaan."

Wangin kirjoittajia KU:n farmasian koulussa olivat jatko-opiskelijat Yiru Jin ja Mei Feng, jotka toimivat pääkirjoittajina, sekä jatko-opiskelija Lingli Qin, joka oli mukana kirjoittajana farmasian laitokselta; Johtaja Chamani Perera ja Indeewara Munasinghen tohtoriopiskelija KU:n synteettisen kemiallisen biologian ydinlaboratoriosta; Philip Gao, KU:n proteiinituotantoryhmän johtaja; ja Judy Qiju Wu, farmasian käytännön apulaisprofessori.

KU:n tutkijoihin liittyivät Kai Zhang, Somrita Basu, Yu Ning, Robert Madden, Hannah Burks ja Salma Waheed Sheikh Texas Tech Universitystä; ja Karl Werbevetz, Arline Joachim, Junan Li ja April Joice Ohion osavaltion yliopistosta.

Tätä tutkimusta tukivat osittain Yhdysvaltain kansallinen allergia- ja tartuntatautiinstituutti, Yhdysvaltain puolustusministeriö ja KU:n biolääketieteen tutkimuskeskukset (COBRE).

Lähteet: