Rješavanje desetljećima dugog misterija u razvoju lijeka protiv lišmanioze

Rješavanje desetljećima dugog misterija u razvoju lijeka protiv lišmanioze

Proboj u razumijevanju kako jednostanični parazit ergosterol (njegova verzija kolesterola) može dovesti do učinkovitijih lijekova za ljudsku lišmaniozu, parazitarnu bolest koja ubija oko milijun ljudi svake godine i oko 30 000 ljudi diljem svijeta.

Rezultati, objavljeni uKomunikacija s prirodomTakođer riješite desetljećima dugu znanstvenu zagonetku koja proizvođače lijekova sprječava da uspješno koriste azolne antimikotike za liječenje visceralne lišmanioze ili VL.

Prije otprilike 30 godina znanstvenici su otkrili da dvije vrste jednostaničnih parazita koji uzrokuju VL, Leishmania Donovani i Leishmania Infantum, sadrže isti lipidni sterol nazvan ergosterol, kakav se nalazi u gljivičnim azolima. Ovi azolni antifungici ciljaju ključni enzim za biosintezu sterola, CYP51.

Međutim, obje vrste Leishmania dijele biokemijske sličnosti s gljivicama u svojoj plazma membrani, gdje ergosterol pomaže u održavanju stanične cjelovitosti i podržava niz bioloških funkcija, kao i kolesterol kod ljudi.

Ljudi su pogledali sterolni profil parazita i otkrili da imaju uglavnom ergosterol. Ovaj sterol je glavna komponenta njihovih sterola plazma membrane. Sličan slučaj možemo uočiti i kod gljiva. Gljivični organizmi također imaju veliku količinu ergosterola u svojim membranama. Postojao je početni instinkt za korištenjem antifungalnih lijekova - azola za blokiranje ovog puta. “

Michael Zhuo Wang,Odgovarajući autor studije,Profesor farmakemije na Farmaceutskom fakultetu Sveučilišta u Kansasu

Međutim, znanstvenici nisu uspjeli učinkovito koristiti antifungalne lijekove protiv VL.

"U istraživačkom laboratoriju i nekim kliničkim ispitivanjima, neki su azoli djelovali malo, a neki drugi nisu djelovali uopće", rekao je Wang. "Na kraju sam se usredotočio na ovaj put sterola, znanstveno pitanje - ako ovaj parazit također koristi ergosterol, pomislili biste da bi svi antifungici djelovali protiv ovog parazita."

Imajući to na umu, Wang je započeo svoju samostalnu istraživačku karijeru kao dio grupe na Sveučilištu North Carolina-Chapel Hill, Konzorcija za razvoj parazitskih lijekova.

"Bili smo zainteresirani za razvoj novih lijekova za zanemarene tropske bolesti", rekao je. "Jedna od tih bolesti je lišmanijaza. Druga je afrička bolest spavanja. Lišmanijaza, koju prenosi prijenosnik pješčane mušice u toplijim klimama, može uzrokovati doista razornu infekciju unutarnjih organa kao što su jetra i slezena, kao i koštane srži."

U svom novom znanstvenom radu Wang i njegovi suradnici uvelike su riješili ovo dugogodišnje znanstveno pitanje. Oni pokazuju da su paraziti koji uzrokuju lišmaniozu osjetljivi na biosintezu svog ergosterola, poznatog kao enzim CYP5122A1, drugačijim putem. Stoga bi azolni antifungici koji ciljaju na enzim CYP5122A1 kao i na tradicionalni put CYP51 trebali biti mnogo učinkovitiji u liječenju lišmanioze.

"Dakle, ovi azoli ne djeluju dobro protiv Leishmanije osim ako nemate azol koji također inhibira novi put, a to je CYP5122A1", rekao je Wang. "Onda su odjednom mnogo aktivniji protiv Leishmanije. To je glavno otkriće u ovoj studiji - otkrili smo pravi cilj lijeka u Leishmaniji. Oni stvarno moraju pogoditi ovaj novi enzim, 22A1, da zaustave parazite."

Wangov laboratorij na KU pokazao je da gen CYP5122A1 kodira esencijalnu sterol C4-metiloksidazu u parazitu Leishmania kroz sveobuhvatnu biokemijsku karakterizaciju.

"To je uključivalo definiranje njegove biokemijske funkcije - što ovaj enzim radi u smislu biosinteze sterola", rekao je. "Zabilježili smo njegovu biokemijsku funkciju i razjasnili njegovu ulogu u putu biosinteze ergosterola."

Istraživači već objavljuju naknadnu stipendiju i otkriće temeljeno na njihovom novom otkriću u razumijevanju puta sinteze sterola u parazitima. Rekli su da bi proizvođači lijekova i istraživači trebali razviti terapije koje ciljaju na CYP5122A1. To bi se trebalo pokazati učinkovitijim u pomaganju ljudima da prežive lišmaniozu, rekao je Wang.

"Ovo nam pokazuje kako bismo trebali ponovno usmjeriti ove postojeće antifungalne azole probirom protiv ove nove mete", rekao je istraživač KU. "Oni koji zapravo inhibiraju ovu novu metu trebali bi imati bolje šanse za djelovanje protiv infekcija Leishmanijom."

Wangovi koautori na Farmaceutskom fakultetu KU bili su diplomirani studenti Yiru Jin i Mei Feng, koji su bili vodeći autori, te diplomirani student Lingli Qin kao koautor s Odsjeka za farmakemiju; Ravnatelj Chamani Perera i doktorant Indeewara Munasinghe iz KU's Synthetic Chemical Biology Core Laboratory; Philip Gao, direktor KU-ove grupe za proizvodnju proteina; i Judy Qiju Wu, izvanredna profesorica farmaceutske prakse.

Istraživačima KU pridružili su se Kai Zhang, Somrita Basu, Yu Ning, Robert Madden, Hannah Burks i Salma Waheed Sheikh sa Sveučilišta Texas Tech; i Karl Werbevetz, Arline Joachim, Junan Li i April Joice sa Sveučilišta Ohio State.

Ovu studiju djelomično su podržali Nacionalni institut za alergije i zarazne bolesti SAD-a, Ministarstvo obrane SAD-a i KU centri za biomedicinska istraživanja (COBRE).

Izvori: