A leishmaniasis gyógyszerfejlesztés évtizedes rejtélyének megoldása

A leishmaniasis gyógyszerfejlesztés évtizedes rejtélyének megoldása

Áttörés annak megértésében, hogy egy egysejtű parazita ergoszterol (a koleszterin változata) hogyan vezethet hatékonyabb gyógyszerekhez az emberi leishmaniasis ellen, amely parazita betegség évente körülbelül 1 millió ember halálát okozza, és körülbelül 30 000 embert öl meg világszerte.

Az eredményekről ben számoltak beA természet kommunikációjaOldjon meg egy több évtizedes tudományos rejtvényt is, amely megakadályozza, hogy a gyógyszergyártók sikeresen alkalmazzák az azol gombaellenes szereket a zsigeri leishmaniasis vagy VL kezelésére.

Körülbelül 30 évvel ezelőtt a tudósok felfedezték a VL-t okozó egysejtű paraziták két típusát, a Leishmania Donovanit és a Leishmania Infantumot, amelyek ugyanazt az ergoszterol nevű lipid-szterint tartalmazzák, mint a gombás azolokban. Ezek az azol típusú gombaellenes szerek a szterolok bioszintézisében kulcsfontosságú enzimet, a CYP51-et célozzák meg.

Mindazonáltal mindkét Leishmania faj biokémiai hasonlóságot mutat a plazmamembránjukban lévő gombákkal, ahol az ergoszterol segít fenntartani a sejtek integritását, és számos biológiai funkciót támogat, akárcsak az emberben a koleszterin.

Az emberek megvizsgálták a paraziták szterinprofilját, és azt találták, hogy többnyire ergoszterolt tartalmaznak. Ez a szterin a plazmamembrán-szterolok fő összetevője. Hasonló eset figyelhető meg a gombáknál is. A gombás organizmusok membránjában is nagy mennyiségű ergoszterol található. Kezdetben megvolt az az ösztön, hogy gombaellenes szereket – az azolokat – használjunk ennek az útnak a blokkolására. "

Michael Zhuo Wang,Tanulmány megfelelő szerzője,A Kansasi Egyetem Gyógyszerészeti Iskola gyógyszerészprofesszora

A tudósok azonban nem tudták hatékonyan alkalmazni a gombaellenes szereket a VL ellen.

"A kutatólaboratóriumban és néhány klinikai vizsgálatban néhány azol egy kicsit működött, más azolok pedig egyáltalán nem működtek" - mondta Wang. "Végül erre a szterin-útvonalra koncentráltam, egy tudományos kérdésre – ha ez a parazita ergoszterolt is használ, akkor azt gondolhatnánk, hogy minden gombaellenes szer ellene hatna."

Ezt szem előtt tartva kezdte Wang független kutatói pályafutását a North Carolina-Chapel Hill Egyetem, a Parasitic Drug Development Consortium csoport tagjaként.

„Érdekeltek voltunk új gyógyszerek kifejlesztésében az elhanyagolt trópusi betegségekre” – mondta. "E betegségek egyike a leishmaniasis. A másik az afrikai alváskór. A melegebb éghajlaton homoki légy kórokozója által terjesztett leishmaniasis a belső szervek, például a máj és a lép, valamint a csontvelő valóban pusztító fertőzését okozhatja."

Új tudományos cikkében Wang és munkatársai nagyrészt megoldották ezt a régóta fennálló tudományos kérdést. Azt mutatják, hogy a leishmaniasis-t okozó paraziták eltérő útvonalon keresztül érzékenyek az ergoszteroljuk, a CYP5122A1 enzimként ismert bioszintézisére. Ezért a CYP5122A1 enzimet, valamint a hagyományos CYP51 útvonalat célzó azol gombaellenes szerek sokkal hatékonyabbak lehetnek a leishmaniasis kezelésében.

"Tehát ezek az azolok nem működnek túl jól a Leishmania ellen, hacsak nincs olyan azol, amely gátolja az új útvonalat, ami a CYP5122A1" - mondta Wang. "Aztán hirtelen sokkal aktívabbak a Leishmania ellen. Ez a fő felfedezés ebben a tanulmányban - rájöttünk a valódi gyógyszercélpontra Leishmaniában. Valóban el kell találniuk ezt az új enzimet, a 22A1-et, hogy megállítsák a parazitákat."

Wang laboratóriuma a KU-ban átfogó biokémiai jellemzés révén kimutatta, hogy a CYP5122A1 gén esszenciális szterin C4-metiloxidázt kódol a Leishmania parazitában.

"Ez magában foglalta a biokémiai funkciójának meghatározását – mit csinál ez az enzim a szterolok bioszintézisében" - mondta. "Rögzítettük biokémiai funkcióját, és tisztáztuk az ergoszterol bioszintézisében betöltött szerepét."

A kutatók már közzéteszik a nyomon követési ösztöndíjat és felfedezést, amely a paraziták szterinszintézis-útvonalának megértésében elért új áttörésen alapul. Azt mondták, a gyógyszergyártóknak és a kutatóknak olyan terápiákat kell kidolgozniuk, amelyek a CYP5122A1-et célozzák. Ezeknek hatékonyabbnak kell lenniük a leishmaniasis túlélésében, mondta Wang.

"Ez megmutatja nekünk, hogyan célozzuk újra ezeket a meglévő gombaellenes azolokat az új célpont elleni szűréssel" - mondta a KU kutatója. "Azoknak, akik ténylegesen gátolják ezt az új célpontot, nagyobb eséllyel kell dolgozniuk a Leishmania fertőzések ellen."

Wang társszerzői a KU Gyógyszerészeti Iskolában Yiru Jin és Mei Feng végzős hallgatók voltak, akik vezető szerzőként szolgáltak, valamint Lingli Qin végzős hallgató, mint társszerző a Gyógyszerészeti Tanszékről; Chamani Perera igazgató és Indeewara Munasinghe PhD hallgatója a KU Szintetikus Kémiai Biológiai Alaplaboratóriumából; Philip Gao, a KU fehérjegyártó csoportjának igazgatója; és Judy Qiju Wu, a gyógyszerészi gyakorlat docense.

A KU kutatóihoz csatlakozott Kai Zhang, Somrita Basu, Yu Ning, Robert Madden, Hannah Burks és Salma Waheed Sheikh a Texasi Műszaki Egyetemről; valamint Karl Werbevetz, Arline Joachim, Junan Li és April Joice az Ohio Állami Egyetemről.

Ezt a tanulmányt részben az Egyesült Államok Allergia és Fertőző Betegségek Nemzeti Intézete, az Egyesült Államok Védelmi Minisztériuma és a KU Orvosbiológiai Kutatási Központja (COBRE) támogatta.

Források: