Risolvere un mistero decennale nello sviluppo di farmaci contro la leishmaniosi

Risolvere un mistero decennale nello sviluppo di farmaci contro la leishmaniosi

Una svolta nella comprensione di come l’ergosterolo unicellulare (la sua versione del colesterolo) potrebbe portare a farmaci più efficaci contro la leishmaniosi umana, una malattia parassitaria che uccide circa 1 milione di persone ogni anno e uccide circa 30.000 persone in tutto il mondo.

I risultati, riportati inComunicazione della naturaRisolvi anche un enigma scientifico decennale che impedisce ai produttori di farmaci di utilizzare con successo gli antifungini azolici per trattare la leishmaniosi viscerale o VL.

Circa 30 anni fa, gli scienziati hanno scoperto che i due tipi di parassiti unicellulari che causano la VL, Leishmania Donovani e Leishmania Infantum, contengono lo stesso sterolo lipidico chiamato ergosterolo, presente negli azoli fungini. Questi antifungini azolici prendono di mira un enzima cruciale per la biosintesi degli steroli, il CYP51.

Tuttavia, entrambe le specie di Leishmania condividono somiglianze biochimiche con i funghi nella loro membrana plasmatica, dove l’ergosterolo aiuta a mantenere l’integrità cellulare e supporta una varietà di funzioni biologiche, così come il colesterolo negli esseri umani.

Le persone hanno esaminato il profilo sterolico dei parassiti e hanno scoperto che contenevano principalmente ergosterolo. Questo sterolo è il componente principale degli steroli della loro membrana plasmatica. Un caso simile può essere osservato nei funghi. Anche gli organismi fungini hanno un’elevata quantità di ergosterolo nelle loro membrane. C'era l'istinto iniziale di usare farmaci antifungini -azoli per bloccare questo percorso. “

Michael Zhuo Wang,Autore corrispondente dello studio,Professore di Chimica Farmaceutica presso la Scuola di Farmacia dell'Università del Kansas

Tuttavia, gli scienziati non sono stati in grado di utilizzare efficacemente i farmaci antifungini contro la VL.

"Nel laboratorio di ricerca e in alcuni studi clinici, alcuni azoli hanno funzionato un po', e altri non hanno funzionato affatto", ha detto Wang. "Ho finito per concentrarmi su questo percorso degli steroli, una questione scientifica: se questo parassita utilizzasse anche l'ergosterolo, penseresti che tutti gli antifungini funzionerebbero contro questo parassita."

Con questo in mente, Wang ha iniziato la sua carriera di ricercatore indipendente come parte di un gruppo presso l’Università della Carolina del Nord-Chapel Hill, il Parasitic Drug Development Consortium.

"Eravamo interessati a sviluppare nuovi farmaci per le malattie tropicali trascurate", ha affermato. "Una di queste malattie è la leishmaniosi. L'altra è la malattia del sonno africana. La leishmaniosi, diffusa da un vettore di pappataci nei climi più caldi, può causare un'infezione davvero devastante degli organi interni come il fegato e la milza, nonché il midollo osseo."

Nel suo nuovo articolo scientifico, Wang e i suoi collaboratori hanno ampiamente risolto questa annosa questione scientifica. Mostrano che i parassiti che causano la leishmaniosi sono suscettibili alla biosintesi del loro ergosterolo, noto come enzima CYP5122A1, attraverso un percorso diverso. Pertanto, gli antifungini azolici che prendono di mira l’enzima CYP5122A1 così come la tradizionale via del CYP51 dovrebbero essere molto più efficaci nel trattamento della leishmaniosi.

"Quindi questi azoli non funzionano molto bene contro la Leishmania a meno che non si abbia un azolo che inibisce anche il nuovo percorso, che è CYP5122A1", ha detto Wang. "Poi all'improvviso sono molto più attivi contro la Leishmania. Questa è la scoperta principale di questo studio: abbiamo scoperto il vero bersaglio del farmaco nella Leishmania. Hanno davvero bisogno di colpire questo nuovo enzima, 22A1, per fermare i parassiti."

Il laboratorio di Wang alla KU ha dimostrato che il gene CYP5122A1 codifica per uno sterolo essenziale C4-metilossidasi nel parassita Leishmania attraverso una caratterizzazione biochimica completa.

“Ciò ha comportato la definizione della sua funzione biochimica – ciò che fa questo enzima in termini di biosintesi degli steroli”, ha affermato. “Abbiamo registrato la sua funzione biochimica e chiarito il suo ruolo nel percorso di biosintesi dell’ergosterolo”.

I ricercatori stanno già pubblicando studi di follow-up e scoperte basate sui loro nuovi progressi nella comprensione del percorso di sintesi degli steroli nei parassiti. Hanno affermato che i produttori di farmaci e i ricercatori dovrebbero sviluppare terapie mirate al CYP5122A1. Questi dovrebbero rivelarsi più efficaci nell’aiutare le persone a sopravvivere alla leishmaniosi, ha detto Wang.

"Questo ci mostra come dovremmo riorientare questi azoli antifungini esistenti effettuando uno screening contro questo nuovo bersaglio", ha affermato il ricercatore della KU. “Coloro che effettivamente inibiscono questo nuovo bersaglio dovrebbero avere maggiori possibilità di lavorare contro le infezioni da Leishmania”.

I coautori di Wang presso la KU School of Pharmacy erano gli studenti laureati Yiru Jin e Mei Feng, che sono stati autori principali, e lo studente laureato Lingli Qin come coautore del Dipartimento di Farmaceutica; Il direttore Chamani Perera e lo studente di dottorato di Indeewara Munasinghe del Laboratorio di biologia chimica sintetica della KU; Philip Gao, direttore del gruppo di produzione di proteine ​​della KU; e Judy Qiju Wu, professoressa associata di pratica farmaceutica.

Ai ricercatori della KU si sono uniti Kai Zhang, Somrita Basu, Yu Ning, Robert Madden, Hannah Burks e Salma Waheed Sheikh della Texas Tech University; e Karl Werbevetz, Arline Joachim, Junan Li e April Joice della Ohio State University.

Questo studio è stato sostenuto in parte dal National Institute of Allergy and Infectious Diseases degli Stati Uniti, dal Dipartimento della Difesa degli Stati Uniti e dai Centri KU per la ricerca biomedica (COBRE).

Fonti: