Dešimtmečius trukusios leishmaniozės vaistų kūrimo paslapties sprendimas

Dešimtmečius trukusios leishmaniozės vaistų kūrimo paslapties sprendimas

Proveržis suprantant, kaip vienaląstelinis parazitas ergosterolis (jo cholesterolio versija) gali padėti sukurti veiksmingesnius vaistus nuo žmonių leišmaniozės – parazitinės ligos, nuo kurios kasmet miršta apie 1 milijonas žmonių, o visame pasaulyje – apie 30 000 žmonių.

Rezultatai, paskelbtiGamtos bendravimasTaip pat išspręskite dešimtmečius trukusį mokslinį galvosūkį, kuris neleidžia vaistų gamintojams sėkmingai naudoti azolo grupės priešgrybelinius vaistus visceralinei leišmaniozei arba VL gydyti.

Maždaug prieš 30 metų mokslininkai atrado dviejų tipų vienaląsčius parazitus, sukeliančius VL – Leishmania Donovani ir Leishmania Infantum, kurių sudėtyje yra to paties lipidinio sterolio, vadinamo ergosteroliu, kuris randamas grybų azolose. Šie azolo grupės priešgrybeliniai vaistai yra nukreipti į svarbų sterolių biosintezės fermentą CYP51.

Tačiau abi Leishmania rūšys turi biocheminių panašumų su grybais savo plazmos membranoje, kur ergosterolis padeda išlaikyti ląstelių vientisumą ir palaiko įvairias biologines funkcijas, kaip ir cholesterolis žmonėms.

Žmonės ištyrė parazitų sterolių profilį ir nustatė, kad jie daugiausia turėjo ergosterolio. Šis sterolis yra pagrindinis jų plazmos membranos sterolių komponentas. Panašų atvejį galima pastebėti ir grybuose. Grybelinių organizmų membranose taip pat yra daug ergosterolio. Buvo pradinis instinktas naudoti priešgrybelinius vaistus - azolius, kad blokuotų šį kelią. “

Michaelas Zhuo Wangas,Studijos atitinkamas autorius,Kanzaso universiteto farmacijos mokyklos farmacijos profesorius

Tačiau mokslininkams nepavyko veiksmingai panaudoti priešgrybelinių vaistų nuo VL.

„Tyrimų laboratorijoje ir kai kuriuose klinikiniuose tyrimuose kai kurie azolai veikė šiek tiek, o kai kurie kiti azolai visai neveikė“, – sakė Wang. "Galų gale aš sutelkiau dėmesį į šį sterolių kelią, mokslinį klausimą - jei šis parazitas taip pat naudoja ergosterolį, jūs manote, kad visi priešgrybeliniai vaistai veiktų prieš šį parazitą."

Atsižvelgdamas į tai, Wang pradėjo savo nepriklausomą mokslinę karjerą, priklausydamas Šiaurės Karolinos universiteto Chapel Hill grupei, Parazitinių vaistų plėtros konsorciumui.

„Mes buvome suinteresuoti kurti naujus vaistus nuo užleistų atogrąžų ligų“, - sakė jis. "Viena iš šių ligų – leišmaniozė. Kita – afrikinė miego liga. Leišmaniozė, kurią šiltesnio klimato kraštuose platina smėlio muselės užkratas, gali sukelti išties niokojančią vidaus organų, tokių kaip kepenys ir blužnis, taip pat kaulų čiulpų infekciją."

Savo naujame moksliniame darbe Wangas ir jo bendradarbiai iš esmės išsprendė šį ilgalaikį mokslinį klausimą. Jie rodo, kad parazitai, sukeliantys leišmaniozę, yra jautrūs savo ergosterolio, žinomo kaip CYP5122A1 fermentas, biosintezei per skirtingą kelią. Todėl azolo priešgrybeliniai vaistai, nukreipti į CYP5122A1 fermentą ir tradicinį CYP51 kelią, turėtų būti daug veiksmingesni gydant leišmaniozę.

„Taigi šie azolai neveikia labai gerai prieš Leishmania, nebent turite azolo, kuris taip pat slopina naują kelią, kuris yra CYP5122A1“, - sakė Wang. "Tada staiga jie daug aktyvesni prieš Leishmania. Tai yra pagrindinis šio tyrimo atradimas – mes išsiaiškinome tikrąjį narkotikų taikinį Leishmanijoje. Jiems tikrai reikia pataikyti į šį naują fermentą 22A1, kad sustabdytų parazitus."

Wango laboratorija KU parodė, kad CYP5122A1 genas koduoja esminę sterolio C4-metiloksidazę Leishmania parazite, atlikdamas išsamų biocheminį apibūdinimą.

„Tai apibrėžė jo biocheminę funkciją – ką šis fermentas daro sterolių biosintezės atžvilgiu“, – sakė jis. "Mes užregistravome jo biocheminę funkciją ir išsiaiškinome jo vaidmenį ergosterolio biosintezės kelyje."

Tyrėjai jau skelbia tolesnę stipendiją ir atradimą, pagrįstą jų nauju proveržiu suprasti sterolių sintezės kelią parazituose. Jie sakė, kad vaistų gamintojai ir mokslininkai turėtų sukurti terapiją, kuri būtų nukreipta į CYP5122A1. Tai turėtų būti veiksmingesnė padedant žmonėms išgyventi leišmaniozę, sakė Wang.

„Tai parodo mums, kaip turėtume iš naujo nukreipti šiuos esamus priešgrybelinius azolus, tikrindami prieš šį naują taikinį“, - sakė KU mokslininkas. "Tie, kurie iš tikrųjų slopina šį naują tikslą, turėtų turėti didesnę galimybę kovoti su Leishmania infekcijomis."

Wang bendraautoriai KU Farmacijos mokykloje buvo magistrantai Yiru Jin ir Mei Feng, kurie dirbo pagrindiniais autoriais, ir magistrantė Lingli Qin kaip bendraautorė iš Farmacijos katedros; Direktorius Chamani Perera ir Indeewara Munasinghe doktorantas iš KU Sintetinės cheminės biologijos pagrindinės laboratorijos; Philipas Gao, KU baltymų gamybos grupės direktorius; ir Judy Qiju Wu, farmacijos praktikos docentė.

Prie KU mokslininkų prisijungė Kai Zhang, Somrita Basu, Yu Ning, Robert Madden, Hannah Burks ir Salma Waheed Sheikh iš Teksaso technikos universiteto; ir Karlas Werbevetzas, Arline Joachim, Junan Li ir April Joice iš Ohajo valstijos universiteto.

Šį tyrimą iš dalies palaikė JAV Nacionalinis alergijos ir infekcinių ligų institutas, JAV gynybos departamentas ir KU Biomedicininių tyrimų centrai (COBRE).

Šaltiniai: