Gadu desmitiem ilguša noslēpuma atrisināšana leišmaniozes zāļu izstrādē

Gadu desmitiem ilguša noslēpuma atrisināšana leišmaniozes zāļu izstrādē

Izrāviens izpratnē, kā vienšūnu parazīts ergosterols (tā holesterīna versija) var radīt efektīvākas zāles cilvēka leišmaniozei, parazitārai slimībai, kas katru gadu nogalina aptuveni 1 miljonu cilvēku un nogalina aptuveni 30 000 cilvēku visā pasaulē.

Rezultāti, par kuriem ziņotsDabas komunikācijaAtrisiniet arī gadu desmitiem ilgušu zinātnisku mīklu, kas neļauj zāļu ražotājiem veiksmīgi izmantot azola pretsēnīšu līdzekļus viscerālās leišmaniozes jeb VL ārstēšanai.

Apmēram pirms 30 gadiem zinātnieki atklāja divu veidu vienšūnu parazītus, kas izraisa VL, Leishmania Donovani un Leishmania Infantum, satur to pašu lipīdu sterīnu, ko sauc par ergosterolu, kas atrodams sēnīšu azolos. Šie azola pretsēnīšu līdzekļi ir vērsti pret sterīnu biosintēzes enzīmu CYP51.

Tomēr abām Leishmania sugām ir bioķīmiskas līdzības ar sēnītēm to plazmas membrānā, kur ergosterols palīdz uzturēt šūnu integritāti un atbalsta dažādas bioloģiskās funkcijas, tāpat kā holesterīns cilvēkiem.

Cilvēki pētīja parazītu sterīnu profilu un atklāja, ka tiem galvenokārt ir ergosterols. Šis sterīns ir to plazmas membrānas sterīnu galvenā sastāvdaļa. Līdzīgu gadījumu var novērot sēnēs. Sēnīšu organismu membrānās ir arī liels ergosterola daudzums. Bija sākotnējais instinkts lietot pretsēnīšu zāles -azolus, lai bloķētu šo ceļu. "

Maikls Džuo Vans,Pētījuma atbilstošais autors,Kanzasas Universitātes Farmācijas skolas farmācijas profesors

Tomēr zinātniekiem nav izdevies efektīvi izmantot pretsēnīšu zāles pret VL.

"Pētniecības laboratorijā un dažos klīniskajos pētījumos daži azoli darbojās nedaudz, un daži citi azoli vispār nedarbojās," sacīja Vans. "Es beidzot koncentrējos uz šo sterīnu ceļu, zinātnisku jautājumu - ja šis parazīts izmanto arī ergosterolu, jūs domājat, ka visi pretsēnīšu līdzekļi darbotos pret šo parazītu."

Paturot to prātā, Vans sāka savu neatkarīgo pētnieka karjeru kā daļa no Ziemeļkarolīnas Universitātes-Chapel Hill grupas, Parasitic Drug Development Consortium.

"Mēs bijām ieinteresēti izstrādāt jaunas zāles novārtā atstātām tropiskām slimībām," viņš teica. "Viena no šīm slimībām ir leišmanioze. Otra ir Āfrikas miega slimība. Leišmanioze, ko siltākā klimatā izplata smilšu mušu pārnēsātājs, var izraisīt patiesi postošu iekšējo orgānu, piemēram, aknu un liesas, kā arī kaulu smadzeņu infekciju."

Savā jaunajā zinātniskajā rakstā Vans un viņa līdzstrādnieki lielā mērā ir atrisinājuši šo ilgstošo zinātnisko jautājumu. Tie parāda, ka parazīti, kas izraisa leišmaniozi, ir jutīgi pret sava ergosterola, kas pazīstams kā CYP5122A1 enzīms, biosintēzi, izmantojot citu ceļu. Tāpēc azola pretsēnīšu līdzekļiem, kuru mērķis ir CYP5122A1 enzīms, kā arī tradicionālais CYP51 ceļš, vajadzētu būt daudz efektīvākiem leišmaniozes ārstēšanā.

"Tātad šie azoli nedarbojas ļoti labi pret Leishmania, ja vien jums nav azola, kas arī inhibē jauno ceļu, kas ir CYP5122A1," sacīja Vans. "Tad pēkšņi viņi ir daudz aktīvāki pret Leishmania. Tas ir galvenais atklājums šajā pētījumā - mēs noskaidrojām īsto narkotiku mērķi Leishmania. Viņiem patiešām ir jāsasniedz šis jaunais enzīms 22A1, lai apturētu parazītus."

Vanga laboratorija KU parādīja, ka CYP5122A1 gēns kodē būtisku sterīna C4-metiloksidāzi Leishmania parazītā, izmantojot visaptverošu bioķīmisko raksturojumu.

"Tas ietvēra tā bioķīmiskās funkcijas definēšanu - ko šis enzīms dara sterīnu biosintēzes ziņā," viņš teica. "Mēs reģistrējām tā bioķīmisko funkciju un noskaidrojām tās lomu ergosterola biosintēzes ceļā."

Pētnieki jau publicē turpmāko stipendiju un atklājumu, pamatojoties uz viņu jauno izrāvienu, lai izprastu sterīnu sintēzes ceļu parazītos. Viņi teica, ka zāļu ražotājiem un pētniekiem jāizstrādā terapija, kuras mērķis ir CYP5122A1. Tiem vajadzētu izrādīties efektīvākiem, palīdzot cilvēkiem izdzīvot leišmaniozi, sacīja Vans.

"Tas parāda, kā mums vajadzētu atkārtoti mērķēt uz šiem esošajiem pretsēnīšu azolu veidiem, veicot skrīningu pret šo jauno mērķi," sacīja KU pētnieks. "Tiem, kas faktiski kavē šo jauno mērķi, vajadzētu būt labākām iespējām cīnīties pret Leishmania infekcijām."

Vangas līdzautori KU Farmācijas skolā bija absolventi Yiru Jin un Mei Feng, kuri bija vadošie autori, un maģistrantūras students Lingli Cjins kā līdzautors no Farmācijas katedras; Direktors Chamani Perera un Indeewara Munasinghe doktorants no KU Sintētiskās ķīmiskās bioloģijas pamatlaboratorijas; Filips Gao, KU olbaltumvielu ražošanas grupas direktors; un Judy Qiju Wu, farmācijas prakses asociētā pasniedzēja profesore.

KU pētniekiem pievienojās Kai Zhang, Somrita Basu, Yu Ning, Robert Madden, Hannah Burks un Salma Waheed Sheikh no Teksasas Tehniskās universitātes; un Karls Verbevets, Arlīna Joahima, Džunana Li un Eiprila Džoisa no Ohaio štata universitātes.

Šo pētījumu daļēji atbalstīja ASV Nacionālais alerģijas un infekcijas slimību institūts, ASV Aizsardzības departaments un KU Biomedicīnas pētījumu centri (COBRE).

Avoti: