Het oplossen van een decennia lang mysterie in de ontwikkeling van medicijnen tegen leishmaniasis

Het oplossen van een decennia lang mysterie in de ontwikkeling van medicijnen tegen leishmaniasis

Een doorbraak in het begrijpen hoe een eencellige parasiet ergosterol (de versie van cholesterol) zou kunnen leiden tot effectievere medicijnen voor menselijke leishmaniasis, een parasitaire ziekte die jaarlijks ongeveer 1 miljoen mensen doodt en ongeveer 30.000 mensen over de hele wereld doodt.

De resultaten, gerapporteerd inCommunicatie over de natuurLos ook een tientallen jaren durende wetenschappelijke puzzel op die medicijnfabrikanten ervan weerhoudt met succes azool-antischimmelmiddelen te gebruiken om viscerale leishmaniasis, of VL, te behandelen.

Ongeveer 30 jaar geleden ontdekten wetenschappers dat de twee soorten eencellige parasieten die VL veroorzaken, Leishmania Donovani en Leishmania Infantum, dezelfde lipidensterol bevatten, ergosterol genaamd, zoals aangetroffen in schimmelazolen. Deze azool-antischimmelmiddelen richten zich op een cruciaal enzym voor de biosynthese van sterolen, CYP51.

Beide Leishmania-soorten delen echter biochemische overeenkomsten met schimmels in hun plasmamembraan, waar ergosterol helpt de cellulaire integriteit te behouden en een verscheidenheid aan biologische functies ondersteunt, net als cholesterol bij mensen.

Mensen keken naar het sterolprofiel van de parasieten en ontdekten dat ze voornamelijk ergosterol bevatten. Deze sterol is het hoofdbestanddeel van hun plasmamembraansterolen. Een soortgelijk geval kan worden waargenomen bij paddenstoelen. Schimmelorganismen hebben ook een grote hoeveelheid ergosterol in hun membranen. Er was aanvankelijk een instinct om antischimmelmiddelen (azolen) te gebruiken om deze route te blokkeren. “

Michael Zhuo Wang,Studie corresponderende auteur,Hoogleraar farmacie aan de School of Pharmacy van de Universiteit van Kansas

Wetenschappers zijn er echter niet in geslaagd om antischimmelmiddelen effectief tegen VL te gebruiken.

"In het onderzoekslaboratorium en in sommige klinische onderzoeken werkten sommige azolen een beetje, en andere helemaal niet", zei Wang. "Uiteindelijk concentreerde ik me op deze sterolroute, een wetenschappelijke vraag: als deze parasiet ook ergosterol gebruikt, zou je denken dat alle antischimmelmiddelen tegen deze parasiet zouden werken."

Met dit in gedachten begon Wang zijn onafhankelijke onderzoekscarrière als onderdeel van een groep aan de Universiteit van North Carolina-Chapel Hill, het Parasitic Drug Development Consortium.

“We waren geïnteresseerd in het ontwikkelen van nieuwe medicijnen voor verwaarloosde tropische ziekten”, zei hij. "Een van deze ziekten is leishmaniasis. De andere is de Afrikaanse slaapziekte. Leishmaniasis, verspreid door een zandvliegvector in warmere klimaten, kan een werkelijk verwoestende infectie van inwendige organen zoals de lever en milt, evenals het beenmerg, veroorzaken."

In zijn nieuwe wetenschappelijke artikel hebben Wang en zijn medewerkers deze al lang bestaande wetenschappelijke vraag grotendeels opgelost. Ze laten zien dat de parasieten die leishmaniasis veroorzaken, via een andere route gevoelig zijn voor de biosynthese van hun ergosterol, bekend als het CYP5122A1-enzym. Daarom zouden azool-antischimmelmiddelen die zich zowel op het CYP5122A1-enzym als op de traditionele CYP51-route richten, veel effectiever moeten zijn bij de behandeling van leishmaniasis.

"Deze azolen werken dus niet zo goed tegen Leishmania, tenzij je een azol hebt die ook de nieuwe route remt, namelijk CYP5122A1," zei Wang. "Dan zijn ze plotseling veel actiever tegen Leishmania. Dat is de belangrijkste ontdekking in deze studie: we hebben het echte medicijndoelwit in Leishmania ontdekt. ​​Ze moeten dit nieuwe enzym, 22A1, echt aanvallen om de parasieten te stoppen."

Wang's laboratorium aan de KU toonde aan dat het CYP5122A1-gen codeert voor een essentiële sterol C4-methyloxidase in de Leishmania-parasiet door middel van uitgebreide biochemische karakterisering.

“Dit omvatte het definiëren van de biochemische functie ervan – wat dit enzym doet in termen van de biosynthese van sterolen,” zei hij. "We hebben de biochemische functie ervan vastgelegd en de rol ervan in de biosyntheseroute van ergosterol verduidelijkt."

De onderzoekers publiceren nu al de vervolgstudie en ontdekking op basis van hun nieuwe doorbraak in het begrijpen van de sterolsyntheseroute in de parasieten. Ze zeiden dat medicijnfabrikanten en onderzoekers therapieën moeten ontwikkelen die zich richten op CYP5122A1. Deze zouden effectiever moeten blijken in het helpen van mensen bij het overleven van leishmaniasis, zei Wang.

“Dit laat ons zien hoe we deze bestaande antischimmelazolen opnieuw moeten targeten door te screenen tegen dit nieuwe doelwit”, aldus de KU-onderzoeker. “Degenen die dit nieuwe doelwit daadwerkelijk remmen, zouden een betere kans moeten hebben om Leishmania-infecties te bestrijden.”

Wang's co-auteurs aan de KU School of Pharmacy waren afgestudeerde studenten Yiru Jin en Mei Feng, die als hoofdauteurs dienden, en afgestudeerde student Lingli Qin als co-auteur van de afdeling Farmacie; Directeur Chamani Perera en PhD-student van Indeewara Munasinghe van het kernlaboratorium voor synthetische chemische biologie van de KU; Philip Gao, directeur van de eiwitproductiegroep van de KU; en Judy Qiju Wu, universitair hoofddocent apotheekpraktijk.

De KU-onderzoekers werden vergezeld door Kai Zhang, Somrita Basu, Yu Ning, Robert Madden, Hannah Burks en Salma Waheed Sheikh van de Texas Tech University; en Karl Werbevetz, Arline Joachim, Junan Li en April Joice van de Ohio State University.

Deze studie werd gedeeltelijk ondersteund door het Amerikaanse National Institute of Allergy and Infectious Diseases, het Amerikaanse ministerie van Defensie en de KU Centers for Biomedical Research (COBRE).

Bronnen: