Løser et flere tiår langt mysterium innen utvikling av leishmaniasis-medisiner

Løser et flere tiår langt mysterium innen utvikling av leishmaniasis-medisiner

Et gjennombrudd i å forstå hvordan en encellet parasitt ergosterol (dens versjon av kolesterol) kan føre til mer effektive medisiner for menneskelig leishmaniasis, en parasittisk sykdom som dreper rundt 1 million mennesker hvert år og dreper rundt 30 000 mennesker rundt om i verden.

Resultatene, rapportert iNaturkommunikasjonLøs også et tiår langt vitenskapelig puslespill som hindrer stoffprodusenter fra å lykkes med å bruke azol-soppdrepende midler for å behandle visceral leishmaniasis, eller VL.

For rundt 30 år siden oppdaget forskere at de to typene enkeltcelleparasitter som forårsaker VL, Leishmania Donovani og Leishmania Infantum, inneholder den samme lipidsterolen kalt ergosterol, som finnes i soppazoler. Disse antifungale azoler er rettet mot et avgjørende enzym for sterolbiosyntese, CYP51.

Imidlertid deler begge Leishmania-artene biokjemiske likheter med sopp i plasmamembranen, der ergosterol bidrar til å opprettholde cellulær integritet og støtter en rekke biologiske funksjoner, det samme gjør kolesterol hos mennesker.

Folk så på sterolprofilen til parasittene og fant ut at de stort sett hadde ergosterol. Denne sterolen er hovedkomponenten i deres plasmamembransteroler. Et lignende tilfelle kan observeres i sopp. Sopporganismer har også en høy mengde ergosterol i membranene. Det var et første instinkt for å bruke soppdrepende medisiner -azoler for å blokkere denne veien. "

Michael Zhuo Wang,Studer tilsvarende forfatter,Professor i farmakjemi ved University of Kansas School of Pharmacy

Forskere har imidlertid ikke vært i stand til effektivt å bruke soppdrepende medisiner mot VL.

"I forskningslaboratoriet og noen av de kliniske forsøkene fungerte noen azoler litt, og noen andre azoler fungerte ikke i det hele tatt," sa Wang. "Jeg endte opp med å fokusere på denne sterolbanen, et vitenskapelig spørsmål - hvis denne parasitten også bruker ergosterol, skulle du tro at alle soppdrepende midler ville virke mot denne parasitten."

Med dette i tankene begynte Wang sin uavhengige forskerkarriere som en del av en gruppe ved University of North Carolina-Chapel Hill, Parasitic Drug Development Consortium.

"Vi var interessert i å utvikle nye medisiner for neglisjerte tropiske sykdommer," sa han. "En av disse sykdommene er leishmaniasis. Den andre er afrikansk sovesyke. Leishmaniasis, spredt av en sandfluevektor i varmere klima, kan forårsake en virkelig ødeleggende infeksjon av indre organer som lever og milt, så vel som benmargen."

I sin nye vitenskapelige artikkel har Wang og hans samarbeidspartnere i stor grad løst dette langvarige vitenskapelige spørsmålet. De viser at parasittene som forårsaker leishmaniasis er mottakelige for biosyntesen av ergosterolen deres, kjent som CYP5122A1-enzymet, gjennom en annen vei. Derfor bør azol-soppdrepende midler rettet mot CYP5122A1-enzymet så vel som den tradisjonelle CYP51-veien være mye mer effektive i behandlingen av leishmaniasis.

"Så disse azolene fungerer ikke veldig bra mot Leishmania med mindre du har en azol som også hemmer den nye banen, som er CYP5122A1," sa Wang. "Så er de plutselig mye mer aktive mot Leishmania. Det er hovedoppdagelsen i denne studien - vi fant ut det virkelige stoffmålet i Leishmania. De trenger virkelig å treffe dette nye enzymet, 22A1, for å stoppe parasittene."

Wangs laboratorium ved KU viste at CYP5122A1-genet koder for en essensiell sterol C4-metyloksidase i Leishmania-parasitten gjennom omfattende biokjemisk karakterisering.

"Dette innebar å definere dens biokjemiske funksjon - hva dette enzymet gjør når det gjelder sterolbiosyntese," sa han. "Vi registrerte dens biokjemiske funksjon og klargjorde dens rolle i ergosterolbiosynteseveien."

Allerede publiserer forskerne oppfølgingsstipendet og oppdagelsen basert på deres nye gjennombrudd i forståelsen av sterolsynteseveien i parasittene. De sa at legemiddelprodusenter og forskere burde utvikle terapier som er rettet mot CYP5122A1. Disse skulle vise seg å være mer effektive for å hjelpe folk med å overleve leishmaniasis, sa Wang.

"Dette viser oss hvordan vi bør remålrette disse eksisterende antifungale azolene ved å screene mot dette nye målet," sa KU-forskeren. "De som faktisk hemmer dette nye målet bør ha en bedre sjanse til å jobbe mot Leishmania-infeksjoner."

Wangs medforfattere ved KU School of Pharmacy var doktorgradsstudenter Yiru Jin og Mei Feng, som fungerte som hovedforfattere, og doktorgradsstudent Lingli Qin som medforfatter fra Institutt for farmakjemi; Direktør Chamani Perera og PhD-student ved Indeewara Munasinghe fra KUs kjernelaboratorium for syntetisk kjemisk biologi; Philip Gao, direktør for KUs proteinproduksjonsgruppe; og Judy Qiju Wu, førsteamanuensis professor i farmasipraksis.

KU-forskerne fikk selskap av Kai Zhang, Somrita Basu, Yu Ning, Robert Madden, Hannah Burks og Salma Waheed Sheikh fra Texas Tech University; og Karl Werbevetz, Arline Joachim, Junan Li og April Joice fra Ohio State University.

Denne studien ble delvis støttet av U.S. National Institute of Allergy and Infectious Diseases, U.S. Department of Defense og KU Centers for Biomedical Research (COBRE).

Kilder: