Rozwiązanie trwającej od kilkudziesięciu lat tajemnicy opracowywania leków na leiszmaniozę

Rozwiązanie trwającej od kilkudziesięciu lat tajemnicy opracowywania leków na leiszmaniozę

Przełom w zrozumieniu, w jaki sposób jednokomórkowy pasożyt ergosterol (jego wersja cholesterolu) może prowadzić do skuteczniejszych leków na ludzką leiszmaniozę, chorobę pasożytniczą, która co roku zabija około 1 miliona ludzi i około 30 000 ludzi na całym świecie.

Wyniki podano wKomunikacja przyrodniczaRozwiąż także trwającą od kilkudziesięciu lat naukową zagadkę, która uniemożliwia producentom leków skuteczne stosowanie azolowych leków przeciwgrzybiczych w leczeniu leiszmaniozy trzewnej, czyli VL.

Około 30 lat temu naukowcy odkryli dwa rodzaje jednokomórkowych pasożytów wywołujących VL, Leishmania Donovani i Leishmania Infantum, które zawierają ten sam sterol lipidowy zwany ergosterolem, który występuje w azolach grzybowych. Te azolowe leki przeciwgrzybicze działają na enzym kluczowy dla biosyntezy steroli, CYP51.

Jednakże oba gatunki Leishmania mają wspólne podobieństwa biochemiczne z grzybami w błonie komórkowej, gdzie ergosterol pomaga utrzymać integralność komórkową i wspiera różnorodne funkcje biologiczne, podobnie jak cholesterol u ludzi.

Ludzie przyjrzeli się profilowi ​​steroli pasożytów i odkryli, że zawierają one głównie ergosterol. Sterol ten jest głównym składnikiem steroli błony komórkowej. Podobny przypadek można zaobserwować w przypadku grzybów. Organizmy grzybowe mają również dużą ilość ergosterolu w swoich błonach. Początkowo istniał odruch, aby zastosować leki przeciwgrzybicze – azole, aby zablokować tę drogę. „

Michaela Zhuo Wanga,Autor korespondencyjny badania,Profesor farmacji w Szkole Farmacji Uniwersytetu Kansas

Jednakże naukowcom nie udało się skutecznie zastosować leków przeciwgrzybiczych przeciwko VL.

„W laboratorium badawczym i w niektórych badaniach klinicznych niektóre azole działały w niewielkim stopniu, a inne w ogóle nie działały” – powiedział Wang. „Skoncentrowałem się na szlaku steroli, co jest kwestią naukową – jeśli ten pasożyt używa również ergosterolu, można by pomyśleć, że wszystkie leki przeciwgrzybicze będą działać przeciwko temu pasożytowi”.

Mając to na uwadze, Wang rozpoczął niezależną karierę badawczą w ramach konsorcjum na rzecz rozwoju leków pasożytniczych na Uniwersytecie Północnej Karoliny w Chapel Hill.

„Byliśmy zainteresowani opracowaniem nowych leków na zaniedbane choroby tropikalne” – powiedział. „Jedną z tych chorób jest leiszmanioza. Drugą jest śpiączka afrykańska. Leiszmanioza przenoszona przez muchę piaskową w cieplejszym klimacie może powodować naprawdę wyniszczającą infekcję narządów wewnętrznych, takich jak wątroba i śledziona, a także szpik kostny”.

W swoim nowym artykule naukowym Wang i jego współpracownicy w dużej mierze rozwiązali ten długotrwały problem naukowy. Pokazują, że pasożyty wywołujące leiszmaniozę są podatne na biosyntezę ergosterolu, znanego jako enzym CYP5122A1, inną drogą. Dlatego azolowe leki przeciwgrzybicze ukierunkowane na enzym CYP5122A1, a także na tradycyjny szlak CYP51 powinny być znacznie skuteczniejsze w leczeniu leiszmaniozy.

„A zatem te azole nie działają zbyt dobrze przeciwko Leishmania, chyba że masz azol, który również hamuje nowy szlak, czyli CYP5122A1” – powiedział Wang. „Potem nagle stają się znacznie bardziej aktywne przeciwko Leishmania. To główne odkrycie tego badania – odkryliśmy prawdziwy cel leku w Leishmania. Naprawdę muszą trafić w ten nowy enzym, 22A1, aby zatrzymać pasożyty”.

Laboratorium Wanga na Uniwersytecie Kalifornijskim wykazało, na podstawie wszechstronnej charakterystyki biochemicznej, że gen CYP5122A1 koduje niezbędną C4-metylooksydazę sterolową u pasożyta Leishmania.

„Wiązało się to z określeniem jego funkcji biochemicznej – tego, co ten enzym robi w zakresie biosyntezy steroli” – powiedział. „Zarejestrowaliśmy jego funkcję biochemiczną i wyjaśniliśmy jego rolę w szlaku biosyntezy ergosterolu”.

Naukowcy już publikują dalsze badania i odkrycia oparte na ich nowym przełomie w zrozumieniu szlaku syntezy steroli u pasożytów. Stwierdzili, że producenci leków i badacze powinni opracować terapie ukierunkowane na CYP5122A1. Powinny one okazać się skuteczniejsze w pomaganiu ludziom w przetrwaniu leiszmaniozy, powiedział Wang.

„To pokazuje nam, jak powinniśmy ponownie ukierunkować istniejące azole przeciwgrzybicze, przeprowadzając badania przesiewowe pod kątem tego nowego celu” – powiedział badacz z KU. „Te, które faktycznie hamują ten nowy cel, powinny mieć większe szanse na przeciwdziałanie infekcjom Leishmania”.

Współautorami książki Wanga w Szkole Farmaceutycznej KU byli absolwenci Yiru Jin i Mei Feng, którzy byli głównymi autorami, oraz doktorant Lingli Qin, który był współautorem z Wydziału Farmaceutyki; Dyrektor Chamani Perera i doktorantka Indeewary Munasinghe z Głównego Laboratorium Biologii Syntetycznej Chemicznej ALK; Philip Gao, dyrektor grupy produkującej białka KU; oraz Judy Qiju Wu, profesor nadzwyczajny praktyki farmaceutycznej.

Do badaczy z ALK dołączyli Kai Zhang, Somrita Basu, Yu Ning, Robert Madden, Hannah Burks i Salma Waheed Sheikh z Texas Tech University; oraz Karl Werbevetz, Arline Joachim, Junan Li i April Joice z Ohio State University.

Badanie to było częściowo wspierane przez Narodowy Instytut Alergii i Chorób Zakaźnych Stanów Zjednoczonych, Departament Obrony Stanów Zjednoczonych oraz Centra Badań Biomedycznych Uniwersytetu Kalifornijskiego (COBRE).

Źródła: