Resolvendo um mistério de décadas no desenvolvimento de medicamentos contra leishmaniose

Resolvendo um mistério de décadas no desenvolvimento de medicamentos contra leishmaniose

Um avanço na compreensão de como um parasita unicelular ergosterol (sua versão do colesterol) poderia levar a medicamentos mais eficazes para a leishmaniose humana, uma doença parasitária que mata cerca de 1 milhão de pessoas a cada ano e mata cerca de 30.000 pessoas em todo o mundo.

Os resultados, relatados emComunicação da naturezaResolva também um quebra-cabeça científico de décadas que impede os fabricantes de medicamentos de usar com sucesso antifúngicos azólicos para tratar a leishmaniose visceral, ou LV.

Há cerca de 30 anos, os cientistas descobriram que os dois tipos de parasitas unicelulares que causam a LV, Leishmania Donovani e Leishmania Infantum, contêm o mesmo esterol lipídico chamado ergosterol, encontrado nos azóis fúngicos. Esses antifúngicos azólicos têm como alvo uma enzima crucial para a biossíntese de esterol, CYP51.

No entanto, ambas as espécies de Leishmania partilham semelhanças bioquímicas com fungos na sua membrana plasmática, onde o ergosterol ajuda a manter a integridade celular e suporta uma variedade de funções biológicas, tal como o colesterol nos humanos.

As pessoas analisaram o perfil de esterol dos parasitas e descobriram que eles continham principalmente ergosterol. Este esterol é o principal componente dos esteróis da membrana plasmática. Um caso semelhante pode ser observado nos cogumelos. Os organismos fúngicos também possuem uma grande quantidade de ergosterol em suas membranas. Houve um instinto inicial de usar medicamentos antifúngicos -azóis para bloquear essa via. “

Michael Zhuo Wang,Autor correspondente do estudo,Professor de Farmaquímica na Escola de Farmácia da Universidade de Kansas

No entanto, os cientistas não conseguiram utilizar eficazmente medicamentos antifúngicos contra a LV.

"No laboratório de pesquisa e em alguns ensaios clínicos, alguns azóis funcionaram um pouco e outros não funcionaram", disse Wang. “Acabei focando nessa via do esterol, uma questão científica – se esse parasita também usa ergosterol, você pensaria que todos os antifúngicos funcionariam contra esse parasita”.

Com isso em mente, Wang iniciou sua carreira de pesquisa independente como parte de um grupo da Universidade da Carolina do Norte-Chapel Hill, o Parasitic Drug Development Consortium.

“Estávamos interessados ​​em desenvolver novos medicamentos para doenças tropicais negligenciadas”, disse ele. "Uma dessas doenças é a leishmaniose. A outra é a doença do sono africana. A leishmaniose, transmitida por um vetor flebotomíneo em climas mais quentes, pode causar uma infecção verdadeiramente devastadora de órgãos internos, como o fígado e o baço, bem como a medula óssea."

No seu novo artigo científico, Wang e os seus colaboradores resolveram em grande parte esta questão científica de longa data. Eles mostram que os parasitas que causam a leishmaniose são suscetíveis à biossíntese do seu ergosterol, conhecido como enzima CYP5122A1, através de uma via diferente. Portanto, os antifúngicos azólicos direcionados à enzima CYP5122A1, bem como à via tradicional do CYP51, devem ser muito mais eficazes no tratamento da leishmaniose.

“Portanto, esses azóis não funcionam muito bem contra a Leishmania, a menos que você tenha um azol que também iniba a nova via, que é o CYP5122A1”, disse Wang. "De repente, eles se tornam muito mais ativos contra a Leishmania. Essa é a principal descoberta deste estudo: descobrimos o verdadeiro alvo do medicamento na Leishmania. Eles realmente precisam atingir essa nova enzima, a 22A1, para deter os parasitas."

O laboratório de Wang na KU mostrou que o gene CYP5122A1 codifica uma esterol C4-metiloxidase essencial no parasita Leishmania através de caracterização bioquímica abrangente.

“Isso envolveu definir sua função bioquímica – o que essa enzima faz em termos de biossíntese de esterol”, disse ele. “Registramos sua função bioquímica e esclarecemos seu papel na via de biossíntese do ergosterol.”

Os pesquisadores já estão publicando estudos e descobertas de acompanhamento com base em seu novo avanço na compreensão da via de síntese de esteróis nos parasitas. Eles disseram que os fabricantes de medicamentos e os pesquisadores deveriam desenvolver terapias direcionadas ao CYP5122A1. Estes deverão ser mais eficazes para ajudar as pessoas a sobreviver à leishmaniose, disse Wang.

“Isso nos mostra como devemos redirecionar esses azóis antifúngicos existentes, rastreando esse novo alvo”, disse o pesquisador da KU. “Aqueles que realmente inibem este novo alvo deveriam ter mais chances de trabalhar contra infecções por Leishmania.”

Os coautores de Wang na Escola de Farmácia da KU foram os estudantes de pós-graduação Yiru Jin e Mei Feng, que atuaram como autores principais, e o estudante de pós-graduação Lingli Qin como coautor do Departamento de Farmaquímica; Diretor Chamani Perera e estudante de doutorado de Indeewara Munasinghe do Laboratório Central de Biologia Química Sintética da KU; Philip Gao, diretor do grupo de produção de proteínas da KU; e Judy Qiju Wu, professora associada de prática farmacêutica.

Os pesquisadores da KU se juntaram a Kai Zhang, Somrita Basu, Yu Ning, Robert Madden, Hannah Burks e Salma Waheed Sheikh da Texas Tech University; e Karl Werbevetz, Arline Joachim, Junan Li e April Joice da Ohio State University.

Este estudo foi apoiado em parte pelo Instituto Nacional de Alergia e Doenças Infecciosas dos EUA, pelo Departamento de Defesa dos EUA e pelos Centros de Pesquisa Biomédica da KU (COBRE).

Fontes: