Rezolvarea unui mister de zeci de ani în dezvoltarea medicamentelor pentru leishmanioză

Rezolvarea unui mister de zeci de ani în dezvoltarea medicamentelor pentru leishmanioză

Un progres în înțelegerea modului în care un parazit unicelular ergosterol (versiunea sa de colesterol) ar putea duce la medicamente mai eficiente pentru leishmanioza umană, o boală parazitară care ucide aproximativ 1 milion de oameni în fiecare an și ucide aproximativ 30.000 de oameni în întreaga lume.

Rezultatele, raportate înComunicarea naturiiRezolvați, de asemenea, un puzzle științific de zeci de ani care îi împiedică pe producătorii de medicamente să folosească cu succes antifungice azolice pentru a trata leishmanioza viscerală sau VL.

În urmă cu aproximativ 30 de ani, oamenii de știință au descoperit că cele două tipuri de paraziți unicelulari care cauzează VL, Leishmania Donovani și Leishmania Infantum, conțin același sterol lipidic numit ergosterol, așa cum se găsește în azolii fungici. Aceste antifungice azolice vizează o enzimă crucială pentru biosinteza sterolului, CYP51.

Cu toate acestea, ambele specii de Leishmania au similarități biochimice cu ciupercile din membrana lor plasmatică, unde ergosterolul ajută la menținerea integrității celulare și susține o varietate de funcții biologice, la fel ca și colesterolul la om.

Oamenii s-au uitat la profilul de sterol al paraziților și au descoperit că aceștia aveau mai ales ergosterol. Acest sterol este componenta principală a sterolilor din membrana lor plasmatică. Un caz similar poate fi observat la ciuperci. Organismele fungice au, de asemenea, o cantitate mare de ergosterol în membranele lor. A existat un instinct inițial de a utiliza medicamente antifungice - azoli pentru a bloca această cale. „

Michael Zhuo Wang,Studiază autorul corespunzător,Profesor de Farmachimie la Facultatea de Farmacie de la Universitatea din Kansas

Cu toate acestea, oamenii de știință nu au reușit să utilizeze eficient medicamente antifungice împotriva VL.

„În laboratorul de cercetare și unele dintre studiile clinice, unii azoli au funcționat puțin, iar alți alți azoli nu au funcționat deloc”, a spus Wang. „Am ajuns să mă concentrez pe această cale a sterolului, o întrebare științifică – dacă acest parazit folosește și ergosterol, ai crede că toate antifungicele ar lucra împotriva acestui parazit”.

Având în vedere acest lucru, Wang și-a început cariera de cercetare independentă ca parte a unui grup de la Universitatea din Carolina de Nord-Chapel Hill, Consorțiul de Dezvoltare a Medicamentelor Parazitare.

„Am fost interesați să dezvoltăm noi medicamente pentru bolile tropicale neglijate”, a spus el. "Una dintre aceste boli este leishmanioza. Cealaltă este boala somnului africană. Leishmanioza, răspândită de un vector de muscă de nisip în zonele cu climă mai caldă, poate provoca o infecție cu adevărat devastatoare a organelor interne precum ficatul și splina, precum și a măduvei osoase".

În noua sa lucrare științifică, Wang și colaboratorii săi au rezolvat în mare măsură această problemă științifică de lungă durată. Ei arată că paraziții care provoacă leishmanioza sunt susceptibili la biosinteza ergosterolului lor, cunoscut sub numele de enzima CYP5122A1, printr-o cale diferită. Prin urmare, antifungicele azolice care vizează enzima CYP5122A1, precum și calea tradițională CYP51 ar trebui să fie mult mai eficiente în tratamentul leishmaniozei.

„Deci, acești azoli nu funcționează foarte bine împotriva Leishmania, cu excepția cazului în care aveți un azol care inhibă și noua cale, care este CYP5122A1”, a spus Wang. „Atunci, dintr-o dată, sunt mult mai activi împotriva Leishmania. Aceasta este descoperirea principală din acest studiu – ne-am dat seama ținta reală a medicamentului în Leishmania. Chiar trebuie să lovească această nouă enzimă, 22A1, pentru a opri paraziții”.

Laboratorul lui Wang de la KU a arătat că gena CYP5122A1 codifică un sterol esențial C4-metiloxidază în parazitul Leishmania printr-o caracterizare biochimică cuprinzătoare.

„Acest lucru a implicat definirea funcției sale biochimice – ceea ce face această enzimă în ceea ce privește biosinteza sterolului”, a spus el. „Am înregistrat funcția sa biochimică și i-am clarificat rolul în calea de biosinteză a ergosterolului.”

Deja, cercetătorii publică bursa ulterioară și descoperirea pe baza noului lor progres în înțelegerea căii de sinteza a sterolului în paraziți. Ei au spus că producătorii de medicamente și cercetătorii ar trebui să dezvolte terapii care vizează CYP5122A1. Acestea ar trebui să se dovedească mai eficiente în a ajuta oamenii să supraviețuiască leishmaniozei, a spus Wang.

„Acest lucru ne arată cum ar trebui să redirecționăm acești azoli antifungici existenți prin screening împotriva acestei noi ținte”, a spus cercetătorul KU. „Cei care inhibă de fapt această nouă țintă ar trebui să aibă șanse mai mari de a lucra împotriva infecțiilor cu Leishmania.”

Co-autorii lui Wang de la Școala de Farmacie din KU au fost studenții absolvenți Yiru Jin și Mei Feng, care au servit ca autori principali, și studentul absolvent Lilli Qin ca co-autor de la Departamentul de Farmachimie; Director Chamani Perera și doctorand al Indeewara Munasinghe de la Laboratorul de bază de biologie chimică sintetică al KU; Philip Gao, director al grupului de producție de proteine ​​al KU; și Judy Qiju Wu, profesor asociat de practică în farmacie.

Cercetătorilor KU li s-au alăturat Kai Zhang, Somrita Basu, Yu Ning, Robert Madden, Hannah Burks și Salma Waheed Sheikh de la Texas Tech University; și Karl Werbevetz, Arline Joachim, Junan Li și April Joice de la Universitatea de Stat din Ohio.

Acest studiu a fost susținut parțial de Institutul Național de Alergie și Boli Infecțioase din SUA, Departamentul de Apărare al SUA și Centrele KU pentru Cercetare Biomedicală (COBRE).

Surse: