Riešenie desaťročia trvajúceho tajomstva vo vývoji liekov na leishmaniózu

Riešenie desaťročia trvajúceho tajomstva vo vývoji liekov na leishmaniózu

Prelom v chápaní toho, ako by jednobunkový parazit ergosterol (jeho verzia cholesterolu) mohol viesť k účinnejším liekom na ľudskú leishmaniózu, parazitickú chorobu, ktorá ročne zabije asi 1 milión ľudí a na celom svete zabije asi 30 000 ľudí.

Výsledky, uvedené vKomunikácia prírodyVyriešte tiež desaťročia trvajúcu vedeckú hádanku, ktorá bráni výrobcom liekov úspešne používať azolové antimykotiká na liečbu viscerálnej leishmaniózy alebo VL.

Asi pred 30 rokmi vedci objavili dva typy jednobunkových parazitov, ktoré spôsobujú VL, Leishmania Donovani a Leishmania Infantum, ktoré obsahujú rovnaký lipidový sterol nazývaný ergosterol, aký sa nachádza v hubových azoloch. Tieto azolové antimykotiká sa zameriavajú na kľúčový enzým biosyntézy sterolov, CYP51.

Oba druhy Leishmania však zdieľajú biochemické podobnosti s hubami vo svojej plazmatickej membráne, kde ergosterol pomáha udržiavať bunkovú integritu a podporuje rôzne biologické funkcie, rovnako ako cholesterol u ľudí.

Ľudia sa pozreli na sterolový profil parazitov a zistili, že majú väčšinou ergosterol. Tento sterol je hlavnou zložkou ich plazmatických membránových sterolov. Podobný prípad možno pozorovať aj pri hubách. Plesňové organizmy majú vo svojich membránach tiež vysoké množstvo ergosterolu. Bol tu prvotný inštinkt použiť protiplesňové lieky -azoly na zablokovanie tejto cesty. “

Michael Zhuo Wang,Študovať zodpovedajúceho autora,Profesor farmácie na Farmaceutickej fakulte Univerzity v Kansase

Vedci však nedokázali účinne použiť antifungálne lieky proti VL.

"Vo výskumnom laboratóriu a niektorých klinických skúškach niektoré azoly fungovali málo a niektoré iné azoly nefungovali vôbec," povedal Wang. "Nakoniec som sa zameral na túto sterolovú dráhu, vedeckú otázku - ak tento parazit používa aj ergosterol, mysleli by ste si, že všetky antimykotiká budú pôsobiť proti tomuto parazitovi."

S týmto vedomím začal Wang svoju nezávislú výskumnú kariéru ako súčasť skupiny na University of North Carolina-Chapel Hill, konzorcium pre vývoj parazitických liečiv.

"Mali sme záujem o vývoj nových liekov na zanedbávané tropické choroby," povedal. "Jednou z týchto chorôb je leishmanióza. Druhou je africká spavá choroba. Leishmanióza, šírená prenášačom piesočných mušiek v teplejších klimatických podmienkach, môže spôsobiť skutočne zničujúcu infekciu vnútorných orgánov, ako sú pečeň a slezina, ako aj kostná dreň."

Vo svojom novom vedeckom článku Wang a jeho spolupracovníci do značnej miery vyriešili túto dlhotrvajúcu vedeckú otázku. Ukazujú, že parazity, ktoré spôsobujú leishmaniózu, sú náchylné na biosyntézu svojho ergosterolu, známeho ako enzým CYP5122A1, prostredníctvom inej cesty. Preto by azolové antimykotiká zacielené na enzým CYP5122A1, ako aj na tradičnú dráhu CYP51, mali byť v liečbe leishmaniózy oveľa účinnejšie.

"Takže tieto azoly nefungujú veľmi dobre proti Leishmania, pokiaľ nemáte azol, ktorý tiež inhibuje novú cestu, ktorou je CYP5122A1," povedal Wang. "Potom sú zrazu oveľa aktívnejší proti Leishmanii. To je hlavný objav tejto štúdie - zistili sme skutočný cieľ lieku v Leishmanii. Naozaj potrebujú zasiahnuť tento nový enzým, 22A1, aby zastavili parazity."

Wangovo laboratórium v ​​KU ukázalo, že gén CYP5122A1 kóduje esenciálnu sterol C4-metyloxidázu v parazite Leishmania prostredníctvom komplexnej biochemickej charakterizácie.

"To zahŕňalo definovanie jeho biochemickej funkcie - čo tento enzým robí z hľadiska biosyntézy sterolov," povedal. "Zaznamenali sme jeho biochemickú funkciu a objasnili sme jeho úlohu v dráhe biosyntézy ergosterolu."

Vedci už publikujú následné štipendium a objav založený na ich novom prelome v chápaní dráhy syntézy sterolov v parazitoch. Povedali, že výrobcovia liekov a výskumníci by mali vyvinúť terapie zamerané na CYP5122A1. Tieto by sa mali ukázať ako účinnejšie pri pomoci ľuďom prežiť leishmaniózu, povedal Wang.

"To nám ukazuje, ako by sme mali znova zacieliť tieto existujúce antifungálne azoly skríningom proti tomuto novému cieľu," povedal výskumník KU. "Tí, ktorí skutočne inhibujú tento nový cieľ, by mali mať väčšiu šancu pracovať proti infekciám Leishmania."

Wangovými spoluautormi na KU School of Pharmacy boli postgraduálni študenti Yiru Jin a Mei Feng, ktorí slúžili ako vedúci autori, a postgraduálny študent Lingli Qin ako spoluautor z Katedry farmácie; riaditeľ Chamani Perera a doktorand Indeewara Munasinghe z jadrového laboratória syntetickej chemickej biológie KU; Philip Gao, riaditeľ skupiny na výrobu bielkovín KU; a Judy Qiju Wu, docentka farmaceutickej praxe.

K výskumníkom z KU sa pripojili Kai Zhang, Somrita Basu, Yu Ning, Robert Madden, Hannah Burks a Salma Waheed Sheikh z Texaskej technickej univerzity; a Karl Werbevetz, Arline Joachim, Junan Li a April Joice z Ohio State University.

Túto štúdiu čiastočne podporil Národný inštitút pre alergie a infekčné choroby USA, Ministerstvo obrany USA a Centrá pre biomedicínsky výskum (COBRE) KU.

Zdroje: