Reševanje desetletja dolge skrivnosti pri razvoju zdravil za lišmaniozo

Reševanje desetletja dolge skrivnosti pri razvoju zdravil za lišmaniozo

Preboj v razumevanju, kako lahko enocelični parazit ergosterol (njegova različica holesterola) vodi do učinkovitejših zdravil za človeško lišmaniozo, parazitsko bolezen, ki vsako leto ubije približno 1 milijon ljudi in ubije približno 30.000 ljudi po vsem svetu.

Rezultati, o katerih poroča vKomunikacija v naraviRešite tudi desetletja dolgo znanstveno uganko, ki proizvajalcem zdravil preprečuje uspešno uporabo azolnih antimikotikov za zdravljenje visceralne lišmanioze ali VL.

Pred približno 30 leti so znanstveniki odkrili, da dve vrsti enoceličnih parazitov, ki povzročata VL, Leishmania Donovani in Leishmania Infantum, vsebujeta isti lipidni sterol, imenovan ergosterol, kot ga najdemo v glivičnih azolih. Ti azolni antimikotiki ciljajo na ključni encim za biosintezo sterola, CYP51.

Vendar imata obe vrsti Leishmania biokemične podobnosti z glivami v svoji plazemski membrani, kjer ergosterol pomaga ohranjati celično celovitost in podpira različne biološke funkcije, tako kot holesterol pri ljudeh.

Ljudje so pregledali sterolni profil parazitov in ugotovili, da imajo večinoma ergosterol. Ta sterol je glavna sestavina njihovih sterolov plazemske membrane. Podoben primer lahko opazimo pri gobah. Tudi glivični organizmi imajo v svojih membranah veliko količino ergosterola. Prišlo je do začetnega nagona za uporabo protiglivičnih zdravil - azolov za blokiranje te poti. “

Michael Zhuo Wang,Ustrezni avtor študije,Profesor farmacije na Fakulteti za farmacijo Univerze v Kansasu

Vendar pa znanstvenikom ni uspelo učinkovito uporabiti protiglivičnih zdravil proti VL.

"V raziskovalnem laboratoriju in nekaterih kliničnih preskušanjih so nekateri azoli delovali malo, nekateri drugi pa sploh niso delovali," je dejal Wang. "Na koncu sem se osredotočil na to pot sterola, znanstveno vprašanje - če ta parazit uporablja tudi ergosterol, bi mislili, da bi vsi antimikotiki delovali proti temu parazitu."

S tem v mislih je Wang začel svojo neodvisno raziskovalno kariero kot del skupine na Univerzi Severne Karoline-Chapel Hill, konzorciju za razvoj parazitskih zdravil.

»Zanimal nas je razvoj novih zdravil za zapostavljene tropske bolezni,« je dejal. "Ena od teh bolezni je lišmanijaza. Druga je afriška spalna bolezen. Lišmanioza, ki jo v toplejšem podnebju širi vektor peščene muhe, lahko povzroči resnično uničujočo okužbo notranjih organov, kot so jetra in vranica, pa tudi kostnega mozga."

V svojem novem znanstvenem članku so Wang in njegovi sodelavci v veliki meri rešili to dolgoletno znanstveno vprašanje. Pokažejo, da so paraziti, ki povzročajo lišmaniozo, dovzetni za biosintezo njihovega ergosterola, znanega kot encim CYP5122A1, po drugi poti. Zato bi morali biti azolni antimikotiki, ki ciljajo na encim CYP5122A1, kot tudi na tradicionalno pot CYP51, veliko bolj učinkoviti pri zdravljenju lišmanioze.

"Torej ti azoli ne delujejo zelo dobro proti Leishmaniji, razen če imate azol, ki prav tako zavira novo pot, to je CYP5122A1," je dejal Wang. "Potem pa so nenadoma veliko bolj aktivni proti Leishmaniji. To je glavno odkritje v tej študiji - ugotovili smo, kaj je prava tarča zdravila v Leishmaniji. Resnično morajo zadeti ta novi encim, 22A1, da ustavijo parazite."

Wangov laboratorij na KU je s celovito biokemijsko karakterizacijo pokazal, da gen CYP5122A1 kodira bistveno sterol C4-metiloksidazo v parazitu Leishmania.

"To je vključevalo opredelitev njegove biokemične funkcije - kaj ta encim počne v smislu biosinteze sterola," je dejal. "Zabeležili smo njegovo biokemično funkcijo in razjasnili njegovo vlogo v poti biosinteze ergosterola."

Raziskovalci že objavljajo nadaljnjo štipendijo in odkritje, ki temelji na njihovem novem odkritju pri razumevanju poti sinteze sterola v parazitih. Rekli so, da bi morali proizvajalci zdravil in raziskovalci razviti terapije, ki ciljajo na CYP5122A1. Ti naj bi se izkazali za učinkovitejše pri pomoči ljudem pri preživetju lišmanioze, je dejal Wang.

"To nam kaže, kako bi morali ponovno usmeriti te obstoječe protiglivične azole s presejanjem proti tej novi tarči," je dejal raziskovalec KU. "Tisti, ki dejansko zavirajo to novo tarčo, bi morali imeti boljše možnosti za delovanje proti okužbam z leishmanijo."

Wangova soavtorja na Fakulteti za farmacijo KU sta bila podiplomska študenta Yiru Jin in Mei Feng, ki sta bila glavna avtorja, ter podiplomski študent Lingli Qin kot soavtor z oddelka za farmacijo; Direktor Chamani Perera in doktorski študent Indeewara Munasinghe iz osnovnega laboratorija za sintetično kemijsko biologijo KU; Philip Gao, direktor skupine za proizvodnjo beljakovin KU; in Judy Qiju Wu, izredna profesorica farmacevtske prakse.

Raziskovalcem KU so se pridružili Kai Zhang, Somrita Basu, Yu Ning, Robert Madden, Hannah Burks in Salma Waheed Sheikh s Teksaške tehnološke univerze; in Karl Werbevetz, Arline Joachim, Junan Li in April Joice z univerze Ohio State.

To študijo so delno podprli Nacionalni inštitut ZDA za alergije in nalezljive bolezni, Ministrstvo za obrambo ZDA in Centri za biomedicinske raziskave KU (COBRE).

Viri: