解开利什曼病药物开发数十年来的谜团

解开利什曼病药物开发数十年来的谜团

在了解单细胞寄生虫麦角甾醇（胆固醇的版本）如何能够为治疗人类利什曼病提供更有效的药物方面取得了突破，利什曼病是一种寄生虫病，每年导致约 100 万人死亡，全世界约有 30,000 人死亡。

结果报告于自然交流还解决了数十年来阻碍制药商成功使用唑类抗真菌药物治疗内脏利什曼病 (VL) 的科学难题。

大约 30 年前，科学家发现引起 VL 的两种单细胞寄生虫（杜氏利什曼原虫和婴儿利什曼原虫）含有与真菌唑中相同的脂质甾醇，称为麦角甾醇。这些唑类抗真菌药以甾醇生物合成的关键酶 CYP51 为靶点。

然而，这两种利什曼原虫的质膜与真菌的生化相似，其中麦角甾醇有助于维持细胞完整性并支持多种生物功能，就像人类的胆固醇一样。

人们研究了寄生虫的甾醇谱，发现它们主要含有麦角甾醇。这种甾醇是它们质膜甾醇的主要成分。在蘑菇中也可以观察到类似的情况。真菌生物体的膜中也含有大量的麦角甾醇。最初本能地使用抗真菌药物-唑类来阻断该途径。 “

王卓,研究通讯作者，堪萨斯大学药学院药物化学教授

然而，科学家们尚未能够有效地使用抗真菌药物来对抗VL。

“在研究实验室和一些临床试验中，一些唑类药物有一点作用，而另一些唑类药物根本没有作用，”王说。 “我最终把注意力集中在这个甾醇途径上，这是一个科学问题——如果这种寄生虫也使用麦角甾醇，你会认为所有抗真菌药物都可以对抗这种寄生虫。”

考虑到这一点，王作为北卡罗来纳大学教堂山分校寄生虫药物开发联盟小组的一员开始了他的独立研究生涯。

“我们有兴趣开发治疗被忽视的热带疾病的新药，”他说。 “其中一种疾病是利什曼病。另一种是非洲昏睡病。利什曼病在温暖的气候中通过沙蝇媒介传播，可对肝脏和脾脏等内脏器官以及骨髓造成真正毁灭性的感染。”

在他的新科学论文中，王和他的合作者基本上解决了这个长期存在的科学问题。他们表明，引起利什曼病的寄生虫通过不同的途径对其麦角甾醇（称为 CYP5122A1 酶）的生物合成敏感。因此，针对 CYP5122A1 酶以及传统 CYP51 途径的唑类抗真菌药物在治疗利什曼病方面应该更有效。

Wang 说：“因此，这些唑类药物不能很好地对抗利什曼原虫，除非你有一种唑类药物也能抑制新途径，即 CYP5122A1。” “然后突然间，它们对利什曼原虫的抵抗更加活跃。这是这项研究的主要发现——我们找到了利什曼原虫的真正药物靶标。它们确实需要攻击这种新酶 22A1，来阻止寄生虫。”

Wang 位于 KU 的实验室通过全面的生化表征表明，CYP5122A1 基因编码利什曼原虫寄生虫中必需的甾醇 C4-甲基氧化酶。

“这涉及到定义其生化功能——这种酶在甾醇生物合成方面的作用，”他说。 “我们记录了它的生化功能，并阐明了它在麦角甾醇生物合成途径中的作用。”

研究人员基于他们在了解寄生虫中甾醇合成途径方面的新突破，已经发表了后续的学术和发现。他们表示制药商和研究人员应该开发针对 CYP5122A1 的疗法。王说，这些应该可以更有效地帮助人们战胜利什曼病。

“这向我们展示了如何通过筛选这个新靶标来重新定位这些现有的抗真菌唑类药物，”KU 研究人员说。 “那些真正抑制这个新目标的药物应该有更好的机会对抗利什曼原虫感染。”

Wang在堪萨斯大学药学院的共同作者为第一作者的研究生Yiru Jin和Mei Feng，以及来自药物化学系的研究生Lingli Qing作为共同作者； KU 合成化学生物学核心实验室主任 Chamani Perera 和博士生 Indeewara Munasinghe； KU 蛋白质生产组总监 Philip Taka； Judy Qiju Wu，药学实践副教授。

来自德克萨斯理工大学的 Kai Chang、Somrita Basu、Yu Ning、Robert Madden、Hannah Burks 和 Salma Waheed Sheikh 加入了 KU 研究人员的行列；以及来自俄亥俄州立大学的 Karl Werbevetz、Arline Joachim、Junan Li 和 April Joice。

这项研究得到了美国国家过敏和传染病研究所、美国国防部和 KU 生物医学研究中心 (COBRE) 的部分支持。

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