Modifizierte Peptide sind vielversprechend gegen Tuberkulosebakterien

Antibiotikabehandlungen verlieren gegen eine Reihe häufiger bakterieller Krankheitserreger an Wirksamkeit, darunter E. coli, K. pneumoniae, Salmonellen Und Acinetobacterso eine Warnung der Weltgesundheitsorganisation vom vergangenen Oktober. Für die Mikrobe, die Tuberkulose verursacht, hat ein Forscherteam der Penn State University und der University of Minnesota Medical School herausgefunden, dass eine mögliche Lösung darin bestehen könnte, die Struktur eines natürlich vorkommenden Peptids – eines Bausteins von Proteinen – chemisch zu verändern, um es zu einem stabileren und wirksameren antimikrobiellen Wirkstoff zu machen und gleichzeitig die potenzielle Toxizität für menschliche Zellen zu verringern.

Die synthetisch strukturierten Peptide könnten den Forschern zufolge möglicherweise dazu beitragen, dass der Medikamentencocktail zur Behandlung von Tuberkulose wirksamer wird. Sie veröffentlichten ihre Arbeit in Naturkommunikation.

Es besteht der Wunsch, neue Medikamente zu entwickeln, die Bakterien durch Mechanismen abtöten können, die herkömmliche Antibiotika nicht nutzen. Insbesondere besteht ein Interesse an Molekülen, gegen die Bakterien möglicherweise nur schwer eine Resistenz entwickeln können, sodass diese Behandlungen über einen längeren Zeitraum klinisch nützlich sein können.“

Scott Medina, Korb Early Career Associate Professor für Biomedizinische Technik an der Penn State und korrespondierender Autor des Artikels

Herkömmliche Antibiotika wirken oft, indem sie biochemische Wege hemmen, die anfällig für Resistenzmutationen sind – Bakterien, die sich weiterentwickeln, um den Antibiotika zu entgehen. Um eine Alternative zu finden, begannen die Forscher mit Host-Defense-Peptiden (HDPs), kurzen Ketten von Aminosäuren, die auf natürliche Weise im Körper produziert werden und als potenzielle Behandlungsmöglichkeiten für antibiotikaresistente Infektionen identifiziert wurden. Allerdings sind diese Therapien oft instabil und werden durch natürliche Enzyme im Körper schnell abgebaut.

Auf der Suche nach einer stabileren Verbindung wandte das Team eine Kombination chemischer Techniken an, um die Peptide widerstandsfähiger gegen Enzyme zu machen: „Rückgratinversion“, die die Richtung des Strukturgerüsts umkehrt; und Chiralität oder „Händigkeit“-Umschaltung, die die räumliche Ausrichtung des Moleküls verändert.

„Wir wussten, dass das Peptid Bakterienzellen abtöten kann, insbesondere die Mykobakterien, die Tuberkulose verursachen“, sagte Medina. „Wir wollten diese chemischen Optimierungen zunächst nutzen, um die Behandlung im Körper stabiler zu machen, damit sie länger haltbar ist und somit ihre antibakterielle Wirkung verlängert.“

Das Team stellte fest, dass die retroinvertierte Variante nicht nur stabiler war, sondern im Vergleich zum ursprünglichen Molekül auch deutlich wirksamer gegen den Tuberkulose-Erreger und weniger toxisch für menschliche Zellen war.

„Als wir das ursprüngliche Molekül – das keine chemischen Modifikationen aufweist – mit dem von uns modifizierten verglichen, war das modifizierte Molekül nicht nur stabiler, sondern jetzt auch viel aktiver“, sagte Medina. „Das ist etwas, womit wir nicht gerechnet haben.“

Mithilfe verschiedener Mikroskopie- und Strukturanalysetechniken identifizierten die Forscher die Ursache des Phänomens: Die durch die Retroinversion verliehene neue Form machte es für HDPs energetisch effizienter, schützende bakterielle Zellmembranen zu durchdringen.

Medina sagte, dass invertierte HDPs über einen anderen Mechanismus wirken als herkömmliche Antibiotika. Anstatt Proteinziele zu zerstören, die für das Überleben der Bakterien wichtig sind, bauen die invertierten HDPs die Membran physisch ab, um den Krankheitserreger zu zerstören und es den Bakterien zu erschweren, die Mutationen zu entwickeln, die sie benötigen, um resistent zu werden.

„Es muss definitiv noch mehr getan werden“, sagte Medina. „Wir gehen nicht davon aus, dass es sich dabei um ein Medikament handelt, das die derzeitigen Tuberkulosetherapien vollständig ersetzen wird. Vielmehr glauben wir, dass der größte Wert unseres Moleküls in seinem Potenzial liegt, die Wirksamkeit aktueller Tuberkulosemedikamente zu steigern, wenn es zusammen verabreicht wird, wodurch die derzeitigen Behandlungen wesentlich wirksamer werden.“

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