Neue Transportpartikel könnten mRNA-Impfstoffe billiger und wirksamer machen

Ein am MIT entwickelter neuer Transportpartikel könnte mRNA-Impfstoffe wirksamer machen und möglicherweise die Kosten pro Impfdosis senken.

In Studien an Mäusen zeigten die Forscher, dass ein mRNA-Influenza-Impfstoff, der mit ihrem neuen Lipid-Nanopartikel verabreicht wird, die gleiche Immunantwort hervorrufen kann wie mRNA, die durch Nanopartikel aus von der FDA zugelassenen Materialien verabreicht wird, allerdings bei etwa 1/100 der Dosis.

Eine der Herausforderungen bei mRNA-Impfstoffen sind die Kosten. Wenn man an die Kosten für die Herstellung eines Impfstoffs denkt, der weit verbreitet werden könnte, können sich diese tatsächlich summieren. Unser Ziel war es, Nanopartikel herzustellen, die eine sichere und wirksame Impfreaktion ermöglichen, jedoch bei einer viel geringeren Dosis.“

Daniel Anderson, Professor am Department of Chemical Engineering des MIT und Mitglied des Koch Institute for Integrative Cancer Research und des Institute for Medical Engineering and Science (IMES) des MIT

Während die Forscher ihre Partikel zur Abgabe eines Grippeimpfstoffs verwendeten, könnten sie auch für Impfstoffe gegen Covid-19 und andere Infektionskrankheiten verwendet werden, sagen sie.

Anderson ist der leitende Autor der Studie, die heute in erscheint Natur-Nanotechnologie. Die Hauptautoren des Papiers sind Arnab Rudra, Gastwissenschaftler am Koch-Institut; Akash Gupta, ein Forschungswissenschaftler des Koch-Instituts; und Kaelan Reed, ein MIT-Absolvent.

Effiziente Lieferung

Um zu verhindern, dass mRNA-Impfstoffe nach der Injektion im Körper zerfallen, werden sie in einem Lipid-Nanopartikel (LNP) verpackt. Diese Fettkügelchen helfen der mRNA, in die Zellen zu gelangen, sodass sie in ein Fragment eines Proteins eines Krankheitserregers wie Influenza oder SARS-CoV-2 übersetzt werden kann.

In der neuen Studie versuchte das MIT-Team, Partikel zu entwickeln, die eine wirksame Immunantwort auslösen können, allerdings in einer geringeren Dosis als die Partikel, die derzeit zur Verabreichung von Covid-19-mRNA-Impfstoffen verwendet werden. Dies könnte nicht nur die Kosten pro Impfdosis senken, sondern möglicherweise auch dazu beitragen, mögliche Nebenwirkungen zu verringern, sagen die Forscher.

LNPs bestehen typischerweise aus fünf Elementen: einem ionisierbaren Lipid, Cholesterin, einem Helfer-Phospholipid, einem Polyethylenglykol-Lipid und mRNA. In dieser Studie konzentrierten sich die Forscher auf das ionisierbare Lipid, das eine Schlüsselrolle für die Impfstoffstärke spielt.

Basierend auf ihrem Wissen über chemische Strukturen, die die Abgabeeffizienz verbessern könnten, entwarfen die Forscher eine Bibliothek neuer ionisierbarer Lipide. Diese enthielten zyklische Strukturen, die zur Verbesserung der mRNA-Abgabe beitragen können, sowie chemische Gruppen, sogenannte Ester, von denen die Forscher glaubten, dass sie auch zur Verbesserung der biologischen Abbaubarkeit beitragen könnten.

Anschließend erstellten und untersuchten die Forscher viele Kombinationen dieser Partikelstrukturen in Mäusen, um herauszufinden, welche das Gen für Luciferase, ein biolumineszierendes Protein, am effektivsten transportieren könnten. Dann nahmen sie ihr leistungsstärkstes Partikel und erstellten eine Bibliothek neuer Varianten, die sie in einer weiteren Screening-Runde testeten.

Aus diesen Screenings ging hervor, dass das beste LNP eines war, das die Forscher AMG1541 nannten. Ein wesentliches Merkmal dieser neuen LNPs besteht darin, dass sie eine große Barriere für die Abgabe von Partikeln, die sogenannte endosomale Flucht, wirksamer bewältigen können. Nachdem LNPs in die Zellen eingedrungen sind, werden sie in Zellkompartimenten, den sogenannten Endosomen, isoliert, aus denen sie ausbrechen müssen, um ihre mRNA abzugeben. Die neuen Partikel leisteten dies effektiver als bestehende LNPs.

Ein weiterer Vorteil der neuen LNPs besteht darin, dass die Estergruppen in den Enden die Partikel abbaubar machen, sobald sie ihre Ladung abgegeben haben. Dies bedeutet, dass sie schnell aus dem Körper ausgeschieden werden können, was nach Ansicht der Forscher die Nebenwirkungen des Impfstoffs verringern könnte.

Stärkere Impfstoffe

Um die möglichen Anwendungen des AMG1541-LNP zu demonstrieren, verwendeten die Forscher es, um Mäusen einen mRNA-Influenza-Impfstoff zu verabreichen. Sie verglichen die Wirksamkeit dieses Impfstoffs mit einem Grippeimpfstoff, der mit einem Lipid namens SM-102 hergestellt wurde, das von der FDA zugelassen ist und von Moderna in seinem Covid-19-Impfstoff verwendet wurde.

Mäuse, die mit den neuen Partikeln geimpft wurden, erzeugten die gleiche Antikörperreaktion wie Mäuse, die mit dem SM-102-Partikel geimpft wurden, aber nur 1/100 der Dosis war erforderlich, um diese Reaktion auszulösen, stellten die Forscher fest.

„Es ist eine fast hundertfach niedrigere Dosis, aber man erzeugt die gleiche Menge an Antikörpern, sodass die Dosis deutlich gesenkt werden kann. Wenn es auf den Menschen übertragbar ist, dürfte es auch die Kosten deutlich senken“, sagt Rudra.

Weitere Experimente ergaben, dass die neuen LNPs ihre Ladung besser an einen kritischen Typ von Immunzellen, die sogenannten Antigen-präsentierenden Zellen, liefern können. Diese Zellen zerhacken fremde Antigene und präsentieren sie auf ihrer Oberfläche, was anderen Immunzellen wie B- und T-Zellen signalisiert, gegen dieses Antigen aktiviert zu werden.

Die neuen LNPs sammeln sich auch eher in den Lymphknoten an, wo sie auf viel mehr Immunzellen treffen.

Die Verwendung dieser Partikel zur Verabreichung von mRNA-Grippeimpfstoffen könnte es den Impfstoffentwicklern ermöglichen, die jeden Winter zirkulierenden Grippestämme besser zu bekämpfen, sagen die Forscher. „Herkömmliche Grippeimpfstoffe müssen fast ein Jahr im Voraus mit der Herstellung beginnen“, sagt Reed. „Mit mRNA kann man viel später in der Saison mit der Produktion beginnen und eine genauere Schätzung darüber erhalten, welche Stämme im Umlauf sein werden, und es kann dazu beitragen, die Wirksamkeit von Grippeimpfstoffen zu verbessern.“

Die Partikel könnten auch für Impfstoffe gegen Covid-19, HIV oder jede andere Infektionskrankheit angepasst werden, sagen die Forscher.

„Wir haben festgestellt, dass sie viel besser wirken als alles, was bisher berichtet wurde. Deshalb glauben wir, dass unsere LNP-Plattformen für alle intramuskulären Impfstoffe zur Entwicklung von Impfstoffen für eine Reihe von Krankheiten genutzt werden könnten“, sagt Gupta.

Die Forschung wurde von Sanofi, den National Institutes of Health, dem Marble Center for Cancer Nanomedicine und dem Koch Institute Support (core) Grant des National Cancer Institute finanziert.

Quellen: