Suche
Mein Konto
يُظهر مضاد الفيروسات الجديد المعتمد على الكينولين وعدًا قويًا ضد السارس-CoV-2
وجدت دراسة أن Jun13296، وهو مثبط PLPRO جديد، يُظهر تأثيرات قوية مضادة للفيروسات ومضادة للالتهابات في الجسم الحي، مما يوفر الأمل في علاجات Covid-19 المستقبلية خارج نطاق باكسلوفيد. تناقش دراسة نُشرت مؤخرًا في Nature Communications تطوير مرشح دوائي قائم على الكينولين له نشاط مثبط ضد فيروس كورونا المتلازمة التنفسية الحادة الوخيمة 2 (SARS-CoV-2) والبروتياز الشبيه بالغراء (PLPRO). تطوير مضادات فيروسات جديدة ضد SARS-CoV-2 خلال جائحة مرض فيروس كورونا 2019 (Covid-19)، قام الباحثون في جميع أنحاء العالم بالتحقيق في الفعالية المحتملة للأدوية المضادة للفيروسات والمضادة للالتهابات الموجودة ضد SARS-CoV-2 لتقليل شدة المرض والوفيات. وفي الوقت نفسه، تم بذل جهود مكثفة لتطوير دواء جديد مضاد للفيروسات عن طريق الفم...
يُظهر مضاد الفيروسات الجديد المعتمد على الكينولين وعدًا قويًا ضد السارس-CoV-2
وجدت دراسة أن Jun13296، وهو مثبط PLPRO جديد، يُظهر تأثيرات قوية مضادة للفيروسات ومضادة للالتهابات في الجسم الحي، مما يوفر الأمل في علاجات Covid-19 المستقبلية خارج نطاق باكسلوفيد.
دراسة نشرت مؤخرا فيالتواصل مع الطبيعةيناقش تطوير دواء مرشح قائم على الكينولين له نشاط مثبط ضد فيروس كورونا المتلازمة التنفسية الحادة الوخيمة 2 (SARS-CoV-2) والبروتياز الشبيه بالغراء (PLPRO).
تطوير روايات مضادة للفيروسات ضد SARS-CoV-2
خلال جائحة مرض فيروس كورونا 2019 (كوفيد-19)، قام الباحثون في جميع أنحاء العالم بالتحقيق في الفعالية المحتملة للأدوية المضادة للفيروسات والمضادة للالتهابات الموجودة ضد SARS-COV-2 لتقليل شدة المرض والوفيات. وفي الوقت نفسه، بُذلت جهود مكثفة لتطوير مضادات فيروسات جديدة واسعة النطاق عن طريق الفم لمنع وعلاج الأوبئة المستقبلية التي تسببها مسببات الأمراض المماثلة.
يجب أن تستهدف مضادات الفيروسات واسعة الطيف المستضدات مثل البوليميراز والبروتياز، والتي يتم حفظها عبر مجموعة واسعة من مسببات الأمراض الفيروسية. على سبيل المثال، يُظهر ريمديسيفير ومولنوبيرافير نشاطًا محفوظًا ضد فيروس التهاب الكبد C، والفيروسات الخيطية مثل فيروس الإيبولا، والفيروسات التاجية مثل SARS-CoV وSARS-CoV-2، والفيروسات الرئوية مثل الفيروس المخلوي التنفسي والفيروس المخاطمي، والقياسات، وفيروسات هيندرا وفيروس هيندرا.
في المراحل المبكرة من تطوير الأدوية لجائحة كوفيد-19، تم تحديد بروتين السيستين Mpro الخاص بـ SARS-COV-2 كهدف محتمل للعلاجات الجديدة. باستخدام أساليب الفحص عالي الإنتاجية (HTS) إلى جانب تقنيات تصميم الأدوية، تم تطوير مثبطات MPRO مثل نيرماترلفير.
باكسلوفيد، وهو مزيج من نيرماتريلفير مع ريتونافير المحسن الأيضي، معتمد حاليًا من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) لعلاج حالات كوفيد-19 الخفيفة إلى المتوسطة. وبالمثل، حصل إنسيتريلفير، وهو مثبط غير تساهمي لـ MPRO، على الموافقة في اليابان وسنغافورة.
على الرغم من هذه التطورات، لا يزال يتعين تحديد أهداف علاجية أخرى بسبب ظهور سلالات SARS-CoV-2 مع طفرات MPRO الجديدة. على سبيل المثال، P132H هي طفرة MPRO التي يتم ملاحظتها بشكل شائع والتي لم تطور بعد مقاومة للنيرماتريلفير.
أبلغت العديد من الدراسات عن وجود طفرات MPRO ثلاثية مثل L50F/E166A/L167F، وهي صالحة للإنجاب ولكنها تظهر مقاومة قوية للأدوية. وبالمثل، وجد أن مريض كوفيد-19 الذي يعاني من ضعف في المناعة يؤوي الجين NSP5-L50F/E166V بعد العلاج المطول بالباكسلوفيد.
مثبطات الأنزيم البروتيني الشبيهة بالبابين
إن SARS-COV-2 PLPRO عبارة عن بروتياز السيستين المطلوب لتكاثر الفيروس وقمع الاستجابات المناعية للمضيف. حتى الآن، أظهرت مثبطات PLPRO التجريبية أداءً محدودًافي الجسم الحيفعالية.
قام مؤلفو الدراسة الحالية سابقًا بتطوير مثبط PLPRO تساهمي jun11313 مرتبط بموقع الربط لـ Val70ub. لتسهيل المزيد من البدائل العطرية في الحلقة أثناء استهداف نفس الموقع، تم استبدال البنية القائمة على النفثالين بالكينولين المترافق مع شاردة حمض أميني رابط لتحسين تقارب الارتباط.
أدى المزيد من التحسين والاختبار إلى تحديد مثبط ثنائي أريل فينيل PLPRO غير التساهمي JUN12682. بعد ذلك، تم تصميم Jun12682 ليكون مرتبطًا بكل من منطقة حلقة الحجب 2 (BL2) وVal70UB.
تم التأكد من ارتباط عدد من نظائر الكينولين بموقع Val70UB عبر بدائل 2 أريل باستخدام علم البلورات بالأشعة السينية. ومع ذلك، أظهر Jun12665 اتجاهًا معكوسًا، مما تسبب في احتواء مجموعة 2-بيرازوليل في أخدود BL2.
Jun13296 – مرشح المخدرات الواعدة
تم تحديد Jun13296 على أنه المركب الأكثر فعالية مع نشاط 10 أضعاف مقارنة بـ Jun12682 ضد SARS-CoV-2 وPLPRO.
يحتوي Jun13296 على نمط ثنائي الطور لإطلاق البلازما، مع ذروتين لوحظتا بعد ساعتين وثماني ساعات من تناوله عن طريق الفم وساعتين وأربع ساعات بعد تناوله عن طريق الوريد. بعد تناول الجرعات عن طريق الفم، ظلت مستويات 13296 يونيو 13296 أعلى من التركيز الفعال المضاد للفيروسات لأكثر من ثماني ساعات.
في الجسم الحيأكدت الدراسات الفعالية المضادة للفيروسات الأكبر لـ Jun13296 مقارنة بـ Jun12682. كما قلل Jun13296 من نشاط السيتوكينات الالتهابية مثل إنترلوكين 6 (IL-6) والإنترفيرون γ (IFN-γ)، والتي قد تساهم في ميزة البقاء الفائقة على الرغم من التكاثر الفيروسي النشط بجرعات أقل.
قد يكون النشاط المضاد للالتهابات لـ Jun13296 نتيجة تثبيطه للعمليات الأنزيمية الأخرى المرتبطة بـ PLPRO مثل ديوبيكويتيناز وديجيلاز. ومع ذلك، هذه الفرضية تتطلب مزيدا من التحقيق.
نظرًا لآلية عمله المختلفة، يظل Jun13296 فعالًا ضد متغيرات SARS-COV-2 التي طورت مقاومة للنيرماتريلفير، بالإضافة إلى متغيرات SARS-COV-2 Omicron الحديثة. كان Jun13296 فعالًا أيضًا مرة أخرى، حيث تم عزل متغير ثلاثي لفيروس SARS-CoV-2 من مريض يعاني من ضعف المناعة بعد علاج طويل الأمد بباكسلوفيد بالإضافة إلى طفرة رباعية تم اختيارها تحت مرور فيروسي في ظل ظروف التعرض للأدوية.
في الفئران المصابة بعدوى SARS-COV-2، أدى إعطاء Jun13296 إلى زيادة البقاء على قيد الحياة، وتقليل فقدان الوزن، وتقليل الحمل الفيروسي في الرئتين، ومنع الالتهاب الرئوي وتلف الأنسجة.
تسلط هذه النتائج الضوء على إمكانات مثبطات الكينولين PLPRO كمرشحات واعدة لمضادات فيروسات SARS-CoV-2 عن طريق الفم. "
مصادر:
- Jadhav, P., Liang, X., Ansari, A., et al. (2025). Design of quinoline SARS-CoV-2 papain-like protease inhibitors as oral antiviral drug candidates. Nature Communications. doi:10.1038/s41467-025-56902-x.