Ново антивирусно средство на базата на хинолин показва силно обещание срещу SARS-CoV-2

Ново антивирусно средство на базата на хинолин показва силно обещание срещу SARS-CoV-2

Проучване установи, че Jun13296, нов инхибитор на PLPRO, показва мощни антивирусни и противовъзпалителни ефекти in vivo, предлагайки надежда за бъдещи терапии на Covid-19 извън paxlovid.

Наскоро публикувано проучване вОбщуване с природатаОбсъжда разработването на кандидат за лекарство на базата на хинолин с инхибиторна активност срещу тежък остър респираторен синдром коронавирус 2 (SARS-CoV-2) папаиноподобна протеаза (PLPRO).

Разработването на антивирусни новини срещу SARS-CoV-2

По време на пандемията от коронавирусната болест 2019 (Covid-19) изследователи от цял ​​свят изследваха потенциалната ефективност на съществуващите антивирусни и противовъзпалителни лекарства срещу SARS-COV-2 за намаляване на тежестта на заболяването и смъртността. В същото време бяха положени значителни усилия за разработване на нови широкоспектърни орални антивирусни средства за предотвратяване и лечение на бъдещи пандемии, причинени от подобни патогени.

Широкоспектърните антивирусни средства трябва да са насочени към антигени като полимерази и протеази, които се запазват в широк спектър от вирусни патогени. Например ремдесивир и молнупиравир проявяват запазена активност срещу вируса на хепатит С, филовируси като вируса на Ебола, коронавируси като SARS-CoV и SARS-CoV-2, пневмовируси като респираторен синцитиален и парамиксовирус, измервания и вируси Хендра и вирус Хендра.

В ранните етапи на разработване на лекарства от пандемията Covid-19 SARS-COV-2 цистеиновата протеаза Mpro беше идентифицирана като потенциална цел за нови терапевтични средства. Използвайки високопроизводителни скринингови методи (HTS), съчетани с техники за проектиране на лекарства, бяха разработени MPRO инхибитори като нирматрелвир.

Paxlovid, комбинация от nirmatrelvir с метаболитния усилвател ритонавир, в момента е одобрен от Американската агенция по храните и лекарствата (FDA) за лечение на лек до умерен COVID-19. По същия начин, енситрелвир, нековалентен MPRO инхибитор, получи одобрение в Япония и Сингапур.

Въпреки този напредък остава да бъдат идентифицирани други терапевтични цели поради появата на щамове SARS-CoV-2 с нови MPRO мутации. Например, P132H е често наблюдавана MPRO мутация, която все още не е развила резистентност към nirmatrelvir.

Няколко проучвания съобщават за наличието на тройни MPRO мутанти като L50F/E166A/L167F, които са репродуктивно годни, но проявяват силна лекарствена резистентност. По същия начин беше установено, че пациент с Covid-19 с отслабен имунитет носи мутант NSP5-L50F/E166V след продължително лечение с paxlovid.

Папаин-подобни протеазни инхибитори

SARS-COV-2 PLPRO е цистеинова протеаза, необходима за репликация на вируса и потискане на имунните отговори на гостоприемника. Към днешна дата експерименталните PLPRO инхибитори са показали ограничена ефективностIn vivoЕфективност.

Авторите на настоящото изследване преди това са разработили ковалентен PLPRO инхибитор jun11313, който се свързва с мястото на свързване на Val70ub. За да се улеснят по-нататъшни ароматни замествания в пръстена, докато се насочва към същото място, базираната на нафталин структура беше заменена с хинолин, конюгиран с линкерна аминокиселинна част, за да се подобри нейният афинитет на свързване.

По-нататъшното оптимизиране и тестване доведе до идентифицирането на нековалентен биарилфенил PLPRO инхибитор JUN12682. След това Jun12682 е проектиран да бъде свързан както с блокиращата верига 2 (BL2), така и с Val70UB.

Редица аналози на хинолин са потвърдени, че се свързват с мястото Val70UB чрез техните 2-арилови заместители, използвайки рентгенова кристалография. Jun12665 ​​обаче показа обърната ориентация, което накара неговата 2-пиразолилова група да се побере в жлеба BL2.

Jun13296 – обещаващ кандидат за лекарства

Jun13296 беше идентифициран като най-мощното съединение с 10-кратна активност в сравнение с Jun12682 срещу SARS-CoV-2 и PLPRO.

Jun13296 има двуфазен модел на плазмено освобождаване, с два пика, наблюдавани на два и осем часа след перорално приложение и два и четири часа след интравенозно приложение. След перорално дозиране нивата на 13296 Jun13296 остават по-високи от ефективната антивирусна концентрация за повече от осем часа.

In vivoПроучванията потвърждават по-голямата антивирусна ефикасност на Jun13296 в сравнение с Jun12682. Jun13296 също намалява активността на възпалителни цитокини като интерлевкин 6 (IL-6) и интерферон γ (IFN-γ), което може да допринесе за тяхното превъзходно предимство при оцеляване въпреки активната вирусна репликация при по-ниски дози.

Противовъзпалителната активност на Jun13296 може да е резултат от неговото инхибиране на други ензимни процеси, свързани с PLPRO, като деубиквитиназа и деигилаза. Тази хипотеза обаче изисква допълнително проучване.

Поради различния си механизъм на действие, Jun13296 остава ефективен срещу варианти на SARS-COV-2, които са развили резистентност към nirmatrelvir, както и срещу последните варианти на SARS-COV-2 Omicron. Jun13296 също беше ефективен отново, вариант на троен мутант на SARS-CoV-2, изолиран от имунокомпрометиран пациент на продължително лечение с паксловид, както и четворният мутант, избран при преминаване на вируса при условия на експозиция на лекарството.

При мишки със SARS-COV-2 инфекция, приложението на Jun13296 повишава преживяемостта, намалява загубата на тегло, намалява вирусния товар в белите дробове и предотвратява пневмония и увреждане на тъканите.

Тези резултати подчертават потенциала на хинолиновите PLPRO инхибитори като обещаващи перорални антивирусни кандидати за SARS-CoV-2. “

източници: