Nyt quinolin-baseret antiviralt middel viser stærkt løfte mod SARS-CoV-2

Nyt quinolin-baseret antiviralt middel viser stærkt løfte mod SARS-CoV-2

En undersøgelse viste, at Jun13296, en ny PLPRO-hæmmer, viser potente antivirale og antiinflammatoriske virkninger in vivo, hvilket giver håb for fremtidige Covid-19-terapier ud over paxlovid.

En nyligt offentliggjort undersøgelse iNaturkommunikationDiskuterer udviklingen af ​​en quinolin-baseret lægemiddelkandidat med hæmmende aktivitet mod alvorligt akut respiratorisk syndrom coronavirus 2 (SARS-CoV-2) papain-lignende protease (PLPRO).

Udviklingen af ​​antivirale romaner mod SARS-CoV-2

Under pandemien med coronavirus sygdom 2019 (Covid-19) undersøgte forskere rundt om i verden den potentielle effektivitet af eksisterende antivirale og antiinflammatoriske lægemidler mod SARS-COV-2 for at reducere sygdommens sværhedsgrad og dødelighed. Samtidig er der gjort en omfattende indsats for at udvikle nye bredspektrede orale antivirale midler til at forebygge og behandle fremtidige pandemier forårsaget af lignende patogener.

Bredspektrede antivirale midler skal målrette antigener såsom polymeraser og proteaser, som er konserveret på tværs af en lang række virale patogener. For eksempel udviser remdesivir og molnupiravir konserveret aktivitet mod hepatitis C-virus, filovira, såsom ebola-virus, coronavirus, såsom SARS-CoV og SARS-CoV-2, pneumovira, såsom respiratorisk syncytial- og paramyxovirus, målinger og hendra-virus og hendra-virus.

I de tidlige lægemiddeludviklingsstadier af Covid-19-pandemien blev SARS-COV-2 cysteinprotease Mpro identificeret som et potentielt mål for nye terapeutiske midler. Ved hjælp af high-throughput screening (HTS) metoder kombineret med lægemiddeldesignteknikker er MPRO-hæmmere såsom nirmatrelvir blevet udviklet.

Paxlovid, en kombination af nirmatrelvir med den metaboliske forstærker ritonavir, er i øjeblikket godkendt af US Food and Drug Administration (FDA) til behandling af mild til moderat COVID-19. Tilsvarende blev ensitrelvir, en ikke-kovalent MPRO-hæmmer, godkendt i Japan og Singapore.

På trods af disse fremskridt mangler andre terapeutiske mål at blive identificeret på grund af fremkomsten af ​​SARS-CoV-2-stammer med nye MPRO-mutationer. For eksempel er P132H en almindeligt observeret MPRO-mutation, som endnu ikke har udviklet resistens over for nirmatrelvir.

Adskillige undersøgelser har rapporteret tilstedeværelsen af ​​tredobbelte MPRO-mutanter såsom L50F/E166A/L167F, som er reproduktivt egnede, men udviser stærk lægemiddelresistens. Ligeledes blev en Covid-19-patient med svækket immunitet fundet at huse NSP5-L50F/E166V-mutanten efter langvarig paxlovid-behandling.

Papain-lignende proteasehæmmere

SARS-COV-2 PLPRO er en cysteinprotease, der kræves til virusreplikation og undertrykkelse af værtens immunrespons. Til dato har eksperimentelle PLPRO-hæmmere vist begrænset ydeevneIn vivoEffektivitet.

Forfatterne af det aktuelle studie har tidligere udviklet en kovalent PLPRO-hæmmer jun11313, der bandt til bindingsstedet for Val70ub. For at lette yderligere aromatiske substitutioner i ringen, mens den målrettes mod det samme sted, blev den naphthalenbaserede struktur erstattet med quinolin konjugeret med en linker-aminosyredel for at forbedre dens bindingsaffinitet.

Yderligere optimering og test førte til identifikation af en ikke-kovalent biarylphenyl PLPRO-hæmmer JUN12682. Bagefter blev Jun12682 designet til at være bundet til både blokeringssløjferegion 2 (BL2) og Val70UB.

En række quinolinanaloger er blevet bekræftet at binde til Val70UB-stedet via deres 2-aryl-substituenter ved hjælp af røntgenkrystallografi. Jun12665 ​​viste imidlertid en vendt orientering, hvilket fik dens 2-pyrazolylgruppe til at passe ind i BL2-rillen.

Jun13296 – lovende lægemiddelkandidat

Jun13296 blev identificeret som den mest potente forbindelse med 10 gange aktivitet sammenlignet med Jun12682 mod SARS-CoV-2 og PLPRO.

Jun13296 har et bifasisk mønster af plasmafrigivelse, med to toppe observeret to og otte timer efter oral administration og to og fire timer efter intravenøs administration. Efter oral dosering forblev niveauer på 13296 Jun13296 højere end den effektive antivirale koncentration i mere end otte timer.

In vivoUndersøgelser bekræftede den større antivirale effekt af Jun13296 sammenlignet med Jun12682. Jun13296 reducerede også aktiviteten af ​​inflammatoriske cytokiner såsom interleukin 6 (IL-6) og interferon y (IFN-y), hvilket kan bidrage til deres overlegne overlevelsesfordel trods aktiv viral replikation ved lavere doser.

Den antiinflammatoriske aktivitet af Jun13296 kan være resultatet af dets hæmning af andre enzymatiske processer forbundet med PLPRO, såsom deubiquitinase og deigylase. Denne hypotese kræver dog yderligere undersøgelse.

På grund af dens forskellige virkningsmekanisme forbliver Jun13296 effektiv mod SARS-COV-2-varianter, der har udviklet resistens over for nirmatrelvir, såvel som de seneste SARS-COV-2 Omicron-varianter. Jun13296 var også effektiv igen, en tredobbelt mutant SARS-CoV-2-variant isoleret fra en immunkompromitteret patient på langvarig paxlovid-behandling såvel som den firdobbelte mutant udvalgt under viral passage under lægemiddeleksponeringsbetingelser.

Hos mus med SARS-COV-2-infektion øgede Jun13296-administration overlevelsen, reducerede vægttab, reducerede virusmængden i lungerne og forhindrede lungebetændelse og vævsskade.

Disse resultater fremhæver potentialet af quinolin PLPRO-hæmmere som lovende orale SARS-CoV-2 antivirale kandidater. “

Kilder: