Νέο αντιικό με βάση την κινολίνη δείχνει ισχυρή υπόσχεση κατά του SARS-CoV-2

Νέο αντιικό με βάση την κινολίνη δείχνει ισχυρή υπόσχεση κατά του SARS-CoV-2

Μια μελέτη διαπίστωσε ότι ο Jun13296, ένας νέος αναστολέας PLPRO, παρουσιάζει ισχυρά αντιικά και αντιφλεγμονώδη αποτελέσματα in vivo, προσφέροντας ελπίδα για μελλοντικές θεραπείες Covid-19 πέρα ​​από το paxlovid.

Μια πρόσφατα δημοσιευμένη μελέτη στοΕπικοινωνία με τη φύσηΣυζητά την ανάπτυξη ενός υποψηφίου φαρμάκου με βάση την κινολίνη με ανασταλτική δράση έναντι του σοβαρού οξέος αναπνευστικού συνδρόμου του κοροναϊού 2 (SARS-CoV-2) πρωτεάσης τύπου παπαΐνης (PLPRO).

Η ανάπτυξη αντιικών μυθιστορημάτων κατά του SARS-CoV-2

Κατά τη διάρκεια της πανδημίας της νόσου του κοροναϊού 2019 (Covid-19), ερευνητές σε όλο τον κόσμο ερεύνησαν την πιθανή αποτελεσματικότητα των υπαρχόντων αντιικών και αντιφλεγμονωδών φαρμάκων κατά του SARS-COV-2 για τη μείωση της σοβαρότητας της νόσου και της θνησιμότητας. Ταυτόχρονα, έχουν γίνει εκτεταμένες προσπάθειες για την ανάπτυξη νέων από του στόματος αντιιικών ευρέος φάσματος για την πρόληψη και τη θεραπεία μελλοντικών πανδημιών που προκαλούνται από παρόμοια παθογόνα.

Τα αντιιικά ευρέος φάσματος πρέπει να στοχεύουν αντιγόνα όπως οι πολυμεράσες και οι πρωτεάσες, τα οποία διατηρούνται σε ένα ευρύ φάσμα ιικών παθογόνων. Για παράδειγμα, η ρεμντεσιβίρη και η μολνουπιραβίρη εμφανίζουν διατηρημένη δράση έναντι του ιού της ηπατίτιδας C, των ιών όπως ο ιός Έμπολα, οι κοροναϊοί όπως ο SARS-CoV και ο SARS-CoV-2, οι πνευμοϊοί όπως ο αναπνευστικός συγκυτιακός και ο παραμυξοϊός, οι μετρήσεις και οι ιοί Hendra και ο ιός Hendra.

Στα πρώιμα στάδια ανάπτυξης φαρμάκου της πανδημίας Covid-19, η πρωτεάση της κυστεΐνης SARS-COV-2 Mpro αναγνωρίστηκε ως πιθανός στόχος για νέα θεραπευτικά μέσα. Χρησιμοποιώντας μεθόδους διαλογής υψηλής απόδοσης (HTS) σε συνδυασμό με τεχνικές σχεδιασμού φαρμάκων, έχουν αναπτυχθεί αναστολείς MPRO όπως το νιρματρελβίρη.

Το Paxlovid, ένας συνδυασμός nirmatrelvir με τον μεταβολικό ενισχυτή ritonavir, είναι επί του παρόντος εγκεκριμένο από τον Οργανισμό Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ (FDA) για τη θεραπεία του ήπιου έως μέτριου COVID-19. Ομοίως, το ensitrelvir, ένας μη ομοιοπολικός αναστολέας MPRO, έλαβε έγκριση στην Ιαπωνία και τη Σιγκαπούρη.

Παρά αυτές τις προόδους, άλλοι θεραπευτικοί στόχοι απομένουν να εντοπιστούν λόγω της εμφάνισης στελεχών SARS-CoV-2 με νέες μεταλλάξεις MPRO. Για παράδειγμα, το P132H είναι μια κοινώς παρατηρούμενη μετάλλαξη MPRO που δεν έχει ακόμη αναπτύξει αντοχή στη νιρματρελβίρη.

Αρκετές μελέτες έχουν αναφέρει την παρουσία τριπλών μεταλλαγμάτων MPRO όπως τα L50F/E166A/L167F, τα οποία είναι αναπαραγωγικά κατάλληλα αλλά παρουσιάζουν ισχυρή αντοχή στα φάρμακα. Ομοίως, ένας ασθενής Covid-19 με εξασθενημένη ανοσία βρέθηκε να φιλοξενεί το μετάλλαγμα NSP5-L50F/E166V μετά από παρατεταμένη θεραπεία με paxlovid.

Αναστολείς πρωτεάσης που μοιάζουν με παπαΐνη

Το SARS-COV-2 PLPRO είναι μια πρωτεάση κυστεΐνης που απαιτείται για την αναπαραγωγή του ιού και την καταστολή των ανοσολογικών αποκρίσεων του ξενιστή. Μέχρι σήμερα, οι πειραματικοί αναστολείς PLPRO έχουν δείξει περιορισμένη απόδοσηIn vivoΑποτελεσματικότητα.

Οι συγγραφείς της τρέχουσας μελέτης ανέπτυξαν προηγουμένως έναν ομοιοπολικό αναστολέα PLPRO jun11313 που συνδέθηκε στη θέση δέσμευσης του Val70ub. Για να διευκολυνθούν περαιτέρω αρωματικές υποκαταστάσεις στον δακτύλιο ενώ στοχεύουμε την ίδια θέση, η δομή με βάση τη ναφθαλίνη αντικαταστάθηκε με κινολίνη συζευγμένη με ένα συνδετικό τμήμα αμινοξέος για τη βελτίωση της συγγένειας δέσμευσης.

Περαιτέρω βελτιστοποίηση και δοκιμή οδήγησαν στην ταυτοποίηση ενός μη ομοιοπολικού αναστολέα διαρυλοφαινυλικού PLPRO JUN12682. Στη συνέχεια, το Jun12682 σχεδιάστηκε για να συνδέεται τόσο με την περιοχή βρόχου αποκλεισμού 2 (BL2) όσο και με το Val70UB.

Ένας αριθμός αναλόγων κινολίνης έχει επιβεβαιωθεί ότι συνδέονται με τη θέση Val70UB μέσω των 2-αρυλικών υποκαταστατών τους χρησιμοποιώντας κρυσταλλογραφία ακτίνων Χ. Ωστόσο, ο Jun12665 ​​έδειξε έναν ανεστραμμένο προσανατολισμό, με αποτέλεσμα η ομάδα 2-πυραζολυλίου του να ταιριάζει στην αυλάκωση BL2.

Jun13296 – πολλά υποσχόμενος υποψήφιος για ναρκωτικά

Το Jun13296 αναγνωρίστηκε ως η πιο ισχυρή ένωση με 10πλάσια δραστηριότητα σε σύγκριση με το Jun12682 κατά του SARS-CoV-2 και του PLPRO.

Το Jun13296 έχει ένα διφασικό πρότυπο απελευθέρωσης πλάσματος, με δύο κορυφές που παρατηρούνται στις δύο και οκτώ ώρες μετά την από του στόματος χορήγηση και δύο και τέσσερις ώρες μετά την ενδοφλέβια χορήγηση. Μετά από χορήγηση από το στόμα, τα επίπεδα 13296 Jun13296 παρέμειναν υψηλότερα από την αποτελεσματική αντιική συγκέντρωση για περισσότερες από οκτώ ώρες.

In vivoΜελέτες επιβεβαίωσαν τη μεγαλύτερη αντιική αποτελεσματικότητα του Jun13296 σε σύγκριση με το Jun12682. Το Jun13296 μείωσε επίσης τη δραστηριότητα των φλεγμονωδών κυτοκινών όπως η ιντερλευκίνη 6 (IL-6) και η ιντερφερόνη γ (IFN-γ), η οποία μπορεί να συμβάλει στο ανώτερο πλεονέκτημα επιβίωσής τους παρά τον ενεργό ιικό αναδιπλασιασμό σε χαμηλότερες δόσεις.

Η αντιφλεγμονώδης δράση του Jun13296 μπορεί να είναι το αποτέλεσμα της αναστολής άλλων ενζυματικών διεργασιών που σχετίζονται με το PLPRO όπως η δεουμπικιτινάση και η δειγυλάση. Ωστόσο, αυτή η υπόθεση απαιτεί περαιτέρω διερεύνηση.

Λόγω του διαφορετικού μηχανισμού δράσης του, το Jun13296 παραμένει αποτελεσματικό έναντι των παραλλαγών του SARS-COV-2 που έχουν αναπτύξει αντοχή στη νιρματρελβίρη, καθώς και στις πρόσφατες παραλλαγές του SARS-COV-2 Omicron. Το Jun13296 ήταν επίσης αποτελεσματικό ξανά, μια παραλλαγή τριπλής μετάλλαξης SARS-CoV-2 που απομονώθηκε από ανοσοκατεσταλμένο ασθενή σε παρατεταμένη θεραπεία με paxlovid, καθώς και η τετραπλή μετάλλαξη που επιλέχθηκε υπό ιική διέλευση υπό συνθήκες έκθεσης σε φάρμακα.

Σε ποντίκια με λοίμωξη SARS-COV-2, η χορήγηση Jun13296 αύξησε την επιβίωση, μείωσε την απώλεια βάρους, μείωσε το ιικό φορτίο στους πνεύμονες και απέτρεψε την πνευμονία και τη βλάβη των ιστών.

Αυτά τα αποτελέσματα υπογραμμίζουν τη δυνατότητα των αναστολέων κινολίνης PLPRO ως πολλά υποσχόμενα από του στόματος υποψήφια αντιικά SARS-CoV-2. "

Πηγές: