El nuevo antiviral a base de quinolina es muy prometedor contra el SARS-CoV-2

El nuevo antiviral a base de quinolina es muy prometedor contra el SARS-CoV-2

Un estudio encontró que Jun13296, un nuevo inhibidor de PLPRO, muestra potentes efectos antivirales y antiinflamatorios in vivo, lo que ofrece esperanza para futuras terapias contra el Covid-19 más allá del paxlovid.

Un estudio publicado recientemente encomunicación de la naturalezaAnaliza el desarrollo de un fármaco candidato a base de quinolina con actividad inhibidora contra la proteasa similar a la papaína (PLPRO) del coronavirus 2 (SARS-CoV-2) del síndrome respiratorio agudo severo.

El desarrollo de novelas antivirales contra el SARS-CoV-2

Durante la pandemia de la enfermedad del coronavirus 2019 (Covid-19), investigadores de todo el mundo investigaron la eficacia potencial de los medicamentos antivirales y antiinflamatorios existentes contra el SARS-COV-2 para reducir la gravedad y la mortalidad de la enfermedad. Al mismo tiempo, se han realizado grandes esfuerzos para desarrollar nuevos antivirales orales de amplio espectro para prevenir y tratar futuras pandemias causadas por patógenos similares.

Los antivirales de amplio espectro deben atacar antígenos como las polimerasas y proteasas, que se conservan en una amplia gama de patógenos virales. Por ejemplo, remdesivir y molnupiravir exhiben actividad conservada contra el virus de la hepatitis C, filovirus como el virus del Ébola, coronavirus como el SARS-CoV y el SARS-CoV-2, neumovirus como el sincitial respiratorio y el paramixovirus, mediciones y virus Hendra y virus Hendra.

En las primeras etapas de desarrollo de fármacos de la pandemia de Covid-19, se identificó la cisteína proteasa Mpro del SARS-COV-2 como un objetivo potencial para nuevas terapias. Utilizando métodos de detección de alto rendimiento (HTS) junto con técnicas de diseño de fármacos, se han desarrollado inhibidores de MPRO como nirmatrelvir.

Paxlovid, una combinación de nirmatrelvir con el potenciador metabólico ritonavir, está actualmente aprobado por la Administración de Medicamentos y Alimentos de EE. UU. (FDA) para el tratamiento del COVID-19 leve a moderado. De manera similar, el ensitrelvir, un inhibidor no covalente de MPRO, recibió aprobación en Japón y Singapur.

A pesar de estos avances, aún quedan por identificar otras dianas terapéuticas debido a la aparición de cepas de SARS-CoV-2 con nuevas mutaciones de MPRO. Por ejemplo, P132H es una mutación MPRO observada comúnmente que aún no ha desarrollado resistencia al nirmatrelvir.

Varios estudios han informado de la presencia de mutantes triples MPRO, como L50F/E166A/L167F, que están en buena forma reproductiva pero exhiben una fuerte resistencia a los medicamentos. Asimismo, se descubrió que un paciente con Covid-19 con inmunidad debilitada albergaba el mutante NSP5-L50F/E166V después de un tratamiento prolongado con paxlovid.

Inhibidores de proteasa tipo papaína

El SARS-COV-2 PLPRO es una cisteína proteasa necesaria para la replicación del virus y la supresión de las respuestas inmunitarias del huésped. Hasta la fecha, los inhibidores experimentales de PLPRO han mostrado un rendimiento limitado.en vivoEficacia.

Los autores del estudio actual desarrollaron previamente un inhibidor covalente de PLPRO jun11313 que se unía al sitio de unión de Val70ub. Para facilitar más sustituciones aromáticas en el anillo mientras se dirige al mismo sitio, la estructura basada en naftaleno se reemplazó con quinolina conjugada con un resto de aminoácido conector para mejorar su afinidad de unión.

Una mayor optimización y pruebas llevaron a la identificación de un inhibidor no covalente de biarilfenilo PLPRO JUN12682. Posteriormente, se diseñó Jun12682 para vincularse tanto a la región 2 del bucle de bloqueo (BL2) como a Val70UB.

Se ha confirmado que varios análogos de quinolina se unen al sitio Val70UB a través de sus sustituyentes 2-arilo mediante cristalografía de rayos X. Sin embargo, Jun12665 ​​​​mostró una orientación invertida, lo que provocó que su grupo 2-pirazolilo encajara en el surco BL2.

Jun13296 – fármaco candidato prometedor

Jun13296 fue identificado como el compuesto más potente con una actividad diez veces mayor en comparación con Jun12682 contra el SARS-CoV-2 y el PLPRO.

Jun13296 tiene un patrón bifásico de liberación plasmática, con dos picos observados a las dos y ocho horas después de la administración oral y a las dos y cuatro horas después de la administración intravenosa. Después de la dosificación oral, los niveles de 13296 Jun13296 permanecieron por encima de la concentración antiviral eficaz durante más de ocho horas.

en vivoLos estudios confirmaron la mayor eficacia antiviral de Jun13296 en comparación con Jun12682. Jun13296 también redujo la actividad de citocinas inflamatorias como la interleucina 6 (IL-6) y el interferón γ (IFN-γ), lo que puede contribuir a su ventaja de supervivencia superior a pesar de la replicación viral activa en dosis más bajas.

La actividad antiinflamatoria de Jun13296 puede ser el resultado de su inhibición de otros procesos enzimáticos asociados con PLPRO, como la deubiquitinasa y la deigilasa. Sin embargo, esta hipótesis requiere más investigación.

Debido a su diferente mecanismo de acción, Jun13296 sigue siendo eficaz contra las variantes del SARS-COV-2 que han desarrollado resistencia al nirmatrelvir, así como contra las variantes recientes del SARS-COV-2 Omicron. Jun13296 también volvió a ser eficaz, una variante triple mutante del SARS-CoV-2 aislada de un paciente inmunocomprometido en tratamiento prolongado con paxlovid, así como el mutante cuádruple seleccionado mediante pase viral en condiciones de exposición al fármaco.

En ratones con infección por SARS-COV-2, la administración de Jun13296 aumentó la supervivencia, redujo la pérdida de peso, redujo la carga viral en los pulmones y previno la neumonía y el daño tisular.

Estos resultados resaltan el potencial de los inhibidores de quinolina PLPRO como candidatos antivirales orales prometedores para el SARS-CoV-2. “

Fuentes: