Uued kinoliinipõhised viirusevastased ravimid on SARS-CoV-2 vastu tugevad

Uued kinoliinipõhised viirusevastased ravimid on SARS-CoV-2 vastu tugevad

Uuring näitas, et Jun13296, uus PLPRO inhibiitor, näitab tugevat viirusevastast ja põletikuvastast toimet in vivo, pakkudes lootust tulevastele Covid-19 ravidele peale paxlovidi.

Hiljuti avaldatud uuring aastalLoodussuhtlusArutab kinoliinil põhineva ravimikandidaadi väljatöötamist, mis pärsib raske ägeda respiratoorse sündroomi koroonaviirus 2 (SARS-CoV-2) papaiinitaolist proteaasi (PLPRO).

SARS-CoV-2 vastaste viirusevastaste romaanide väljatöötamine

2019. aasta koroonaviiruse haiguse (Covid-19) pandeemia ajal uurisid teadlased üle maailma olemasolevate viiruse- ja põletikuvastaste ravimite võimalikku efektiivsust SARS-COV-2 vastu haiguse tõsiduse ja suremuse vähendamisel. Samal ajal on tehtud suuri jõupingutusi uudsete laia toimespektriga suukaudsete viirusevastaste ravimite väljatöötamiseks, et vältida ja ravida tulevasi sarnaste patogeenide põhjustatud pandeemiaid.

Laia toimespektriga viirusevastased ravimid peavad olema suunatud antigeenidele, nagu polümeraasid ja proteaasid, mis on konserveerunud paljudes viiruspatogeenides. Näiteks on remdesiviiril ja molnupiraviril säilinud toime C-hepatiidi viiruse, filoviiruste (nt Ebola viirus), koroonaviiruste (nt SARS-CoV ja SARS-CoV-2), pneumoviiruste (nt respiratoorse süntsütiaal- ja paramüksoviirus) vastu, mõõtmised ning Hendra viirused ja Hendra viirus.

Covid-19 pandeemia varajases ravimiarenduse staadiumis tuvastati SARS-COV-2 tsüsteiiniproteaas Mpro kui uudsete ravimite potentsiaalne sihtmärk. Kasutades suure läbilaskevõimega sõeluuringu (HTS) meetodeid koos ravimite kavandamise tehnikatega, on välja töötatud MPRO inhibiitorid, nagu nirmatrelviir.

Paxlovid, nirmatrelviiri ja metaboolse võimendaja ritonaviiri kombinatsioon, on praegu heaks kiidetud USA toidu- ja ravimiameti (FDA) poolt kerge kuni mõõduka COVID-19 raviks. Samamoodi sai Jaapanis ja Singapuris heakskiidu ensitrelviir, mittekovalentne MPRO inhibiitor.

Vaatamata nendele edusammudele tuleb uudsete MPRO mutatsioonidega SARS-CoV-2 tüvede ilmnemise tõttu tuvastada ka teisi terapeutilisi sihtmärke. Näiteks P132H on tavaliselt täheldatud MPRO mutatsioon, millel ei ole veel välja kujunenud resistentsust nirmatrelviiri suhtes.

Mitmed uuringud on teatanud kolmekordsete MPRO mutantide, nagu L50F/E166A/L167F, olemasolust, mis on paljunemisvõimelised, kuid millel on tugev ravimiresistentsus. Samuti leiti, et nõrgenenud immuunsusega Covid-19 patsiendil oli pärast pikaajalist ravi paksloviidiga NSP5-L50F/E166V mutant.

Papaiinitaolised proteaasi inhibiitorid

SARS-COV-2 PLPRO on tsüsteiiniproteaas, mis on vajalik viiruse replikatsiooniks ja peremeesorganismi immuunvastuste pärssimiseks. Praeguseks on eksperimentaalsed PLPRO inhibiitorid näidanud piiratud jõudlustIn vivoTõhusus.

Käesoleva uuringu autorid töötasid varem välja kovalentse PLPRO inhibiitori jun11313, mis seostus Val70ubi sidumissaidiga. Et hõlbustada edasisi aromaatseid asendusi ringis, sihtides sama saiti, asendati naftaleenipõhine struktuur selle seondumisafiinsuse parandamiseks kinoliiniga, mis oli konjugeeritud linkeri aminohappeosaga.

Edasine optimeerimine ja testimine viisid mittekovalentse biarüülfenüül-PLPRO inhibiitori JUN12682 tuvastamiseni. Seejärel kavandati Jun12682 nii, et see oleks seotud nii blokeerimisahela piirkonnaga 2 (BL2) kui ka Val70UB-ga.

Röntgenkristallograafia abil on kinnitatud, et mitmed kinoliini analoogid seonduvad Val70UB saidiga oma 2-arüülasendajate kaudu. Jun12665 ​​näitas aga ümberpööratud orientatsiooni, mistõttu selle 2-pürasolüülrühm sobitus BL2 soonde.

Jun13296 – paljutõotav ravimikandidaat

Jun13296 tuvastati kui kõige tugevam ühend, millel on 10-kordne aktiivsus võrreldes Jun12682-ga SARS-CoV-2 ja PLPRO vastu.

Jun13296 plasma vabanemise muster on kahefaasiline, kaks piiki täheldatakse kahe ja kaheksa tunni pärast pärast suukaudset manustamist ning kahe ja nelja tunni pärast pärast intravenoosset manustamist. Pärast suukaudset manustamist püsisid 13296 Jun13296 tasemed efektiivsest viirusevastasest kontsentratsioonist kõrgemal rohkem kui kaheksa tundi.

In vivoUuringud kinnitasid Jun13296 suuremat viirusevastast efektiivsust võrreldes Jun12682-ga. Jun13296 vähendas ka põletikuliste tsütokiinide nagu interleukiin 6 (IL-6) ja interferoon y (IFN-y) aktiivsust, mis võib kaasa aidata nende paremale ellujäämise eelisele vaatamata viiruse aktiivsele replikatsioonile väiksemate annuste juures.

Jun13296 põletikuvastane toime võib olla tingitud teiste PLPRO-ga seotud ensümaatiliste protsesside, nagu deubikvitinaas ja deigülaas, pärssimisest. See hüpotees nõuab aga täiendavat uurimist.

Erineva toimemehhanismi tõttu on Jun13296 endiselt efektiivne SARS-COV-2 variantide vastu, millel on välja kujunenud resistentsus nirmatrelviiri suhtes, samuti hiljutiste SARS-COV-2 Omicroni variantide vastu. Taas oli efektiivne ka Jun13296, kolmekordne mutantne SARS-CoV-2 variant, mis eraldati immuunpuudulikkusega patsiendilt, kes sai pikaajalist ravi paksloviidiga, ning neljakordne mutant, mis valiti viiruse passaaži käigus ravimiga kokkupuute tingimustes.

SARS-COV-2 infektsiooniga hiirtel suurendas Jun13296 manustamine elulemust, vähendas kehakaalu langust, viiruskoormust kopsudes ning hoidis ära kopsupõletiku ja koekahjustuste teket.

Need tulemused rõhutavad kinoliini PLPRO inhibiitorite potentsiaali paljulubavate suukaudsete SARS-CoV-2 viirusevastaste kandidaatidena. “

Allikad: