Uusi kinoliinipohjainen viruslääke lupaa vahvasti SARS-CoV-2:ta vastaan

Uusi kinoliinipohjainen viruslääke lupaa vahvasti SARS-CoV-2:ta vastaan

Tutkimuksessa todettiin, että Jun13296, uusi PLPRO-estäjä, osoittaa voimakkaita antiviraalisia ja anti-inflammatorisia vaikutuksia in vivo, mikä tarjoaa toivoa tuleville Covid-19-hoidoille paxlovidin lisäksi.

Äskettäin julkaistu tutkimusLuontoviestintäKeskustelee sellaisen kinoliinipohjaisen lääkekandidaatin kehittämisestä, jolla on inhiboiva vaikutus vakavaa akuuttia hengitystieoireyhtymää koronavirus 2:ta (SARS-CoV-2) vastaan ​​papaiinin kaltaista proteaasia (PLPRO) vastaan.

Antiviraalisten romaanien kehittäminen SARS-CoV-2:ta vastaan

Vuoden 2019 koronaviruspandemian (Covid-19) aikana tutkijat ympäri maailmaa tutkivat olemassa olevien virus- ja anti-inflammatoristen lääkkeiden mahdollista tehokkuutta SARS-COV-2:ta vastaan ​​taudin vakavuuden ja kuolleisuuden vähentämiseksi. Samaan aikaan on pyritty laajasti kehittämään uusia laajakirjoisia oraalisia viruslääkkeitä ehkäisemään ja hoitamaan tulevia samankaltaisten patogeenien aiheuttamia pandemioita.

Laajakirjoisten viruslääkkeiden on kohdistettava antigeeneihin, kuten polymeraaseihin ja proteaaseihin, jotka säilyvät monissa viruspatogeeneissa. Esimerkiksi remdesivir ja molnupiraviri osoittavat konservoitunutta aktiivisuutta hepatiitti C-virusta, filoviruksia, kuten Ebola-virusta, koronaviruksia, kuten SARS-CoV ja SARS-CoV-2, pneumoviruksia, kuten hengityselinten synsytiaali- ja paramyksovirusta, sekä Hendra-viruksia ja Hendra-virusta vastaan.

Covid-19-pandemian varhaisissa lääkekehitysvaiheissa SARS-COV-2 kysteiiniproteaasi Mpro tunnistettiin mahdolliseksi kohteeksi uusille lääkkeille. MPRO-estäjiä, kuten nirmatrelviiria, on kehitetty käyttämällä korkean suorituskyvyn seulontamenetelmiä (HTS) yhdistettynä lääkesuunnittelutekniikoihin.

Paxlovid, nirmatrelviirin ja aineenvaihduntaa tehostavan ritonaviirin yhdistelmä, on tällä hetkellä Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto (FDA) hyväksynyt lievän tai kohtalaisen COVID-19:n hoitoon. Samoin ensitrelviiri, ei-kovalenttinen MPRO-estäjä, sai hyväksynnän Japanissa ja Singaporessa.

Näistä edistysaskelista huolimatta muita terapeuttisia kohteita on edelleen tunnistettava uusien MPRO-mutaatioiden SARS-CoV-2-kantojen ilmaantumisen vuoksi. Esimerkiksi P132H on yleisesti havaittu MPRO-mutaatio, joka ei ole vielä kehittänyt resistenssiä nirmatrelvirille.

Useat tutkimukset ovat raportoineet kolminkertaisten MPRO-mutanttien, kuten L50F/E166A/L167F, läsnäolosta, jotka ovat lisääntymiskykyisiä, mutta joilla on vahva lääkeresistenssi. Samoin Covid-19-potilaalla, jonka immuniteetti oli heikentynyt, havaittiin NSP5-L50F/E166V-mutantti pitkäaikaisen paxlovid-hoidon jälkeen.

Papaiinin kaltaiset proteaasi-inhibiittorit

SARS-COV-2 PLPRO on kysteiiniproteaasi, jota tarvitaan viruksen replikaatioon ja isännän immuunivasteiden tukahduttamiseen. Tähän mennessä kokeelliset PLPRO-estäjät ovat osoittaneet rajallista suorituskykyäIn vivoTehokkuus.

Nykyisen tutkimuksen kirjoittajat kehittivät aiemmin kovalenttisen PLPRO-inhibiittorin jun11313, joka sitoutui Val70ub:n sitoutumiskohtaan. Muiden aromaattisten substituutioiden helpottamiseksi renkaassa samaan kohtaan kohdistettaessa naftaleenipohjainen rakenne korvattiin kinoliinilla, joka oli konjugoitu linkkeriaminohappoosaan sen sitoutumisaffiniteetin parantamiseksi.

Lisäoptimointi ja testaus johtivat ei-kovalenttisen biaryylifenyyli-PLPRO-estäjän JUN12682 tunnistamiseen. Myöhemmin Jun12682 suunniteltiin sitoutumaan sekä estosilmukan alueeseen 2 (BL2) että Val70UB:hen.

Useiden kinoliinianalogien on vahvistettu sitoutuvan Val70UB-kohtaan 2-aryylisubstituenttiensa kautta käyttämällä röntgenkristallografiaa. Jun12665 ​​osoitti kuitenkin käännettyä suuntausta, mikä sai sen 2-pyratsolyyliryhmän sopivaksi BL2-uraan.

Jun13296 – lupaava lääkekandidaatti

Jun13296 tunnistettiin tehokkaimmaksi yhdisteeksi, jolla on 10-kertainen aktiivisuus verrattuna Jun12682:een SARS-CoV-2:ta ja PLPRO:ta vastaan.

Jun13296:lla on kaksivaiheinen vapautumismalli plasmassa, ja kaksi huippua havaitaan kahden ja kahdeksan tunnin kohdalla oraalisen annon jälkeen ja kahden ja neljän tunnin kohdalla suonensisäisen annon jälkeen. Oraalisen annostelun jälkeen 13296 Jun13296:n tasot pysyivät korkeammalla kuin tehokas antiviraalinen pitoisuus yli kahdeksan tunnin ajan.

In vivoTutkimukset vahvistivat Jun13296:n paremman antiviraalisen tehon verrattuna Jun12682:een. Jun13296 vähensi myös tulehduksellisten sytokiinien, kuten interleukiini 6:n (IL-6) ja interferoni-y:n (IFN-y), aktiivisuutta, mikä saattaa osaltaan edistää niiden ylivoimaista eloonjäämisetua huolimatta aktiivisesta viruksen replikaatiosta pienemmillä annoksilla.

Jun13296:n anti-inflammatorinen aktiivisuus voi johtua sen muiden PLPRO:han liittyvien entsymaattisten prosessien, kuten deubikvitinaasin ja deigylaasin, estämisestä. Tämä hypoteesi vaatii kuitenkin lisätutkimuksia.

Erilaisen vaikutusmekanisminsa ansiosta Jun13296 on edelleen tehokas SARS-COV-2-variantteja vastaan, jotka ovat kehittäneet resistenssin nirmatrelvirille, sekä viimeaikaisia ​​SARS-COV-2 Omicron -variantteja vastaan. Myös Jun13296 oli jälleen tehokas, kolmoismutantti SARS-CoV-2-variantti, joka oli eristetty immuunipuutteisesta potilaasta pitkäaikaisen paxlovid-hoidon aikana, sekä nelinkertainen mutantti, joka valittiin viruksen siirrossa lääkealtistusolosuhteissa.

Hiirillä, joilla oli SARS-COV-2-infektio, Jun13296 lisäsi eloonjäämistä, vähensi painonpudotusta, vähensi viruskuormaa keuhkoissa ja esti keuhkokuumeen ja kudosvaurioita.

Nämä tulokset korostavat kinoliini-PLPRO-estäjien potentiaalia lupaavina suun kautta annettavina SARS-CoV-2-viruksen vastaisina kandidaatteina. "

Lähteet: