Un nouvel antiviral à base de quinoléine est très prometteur contre le SRAS-CoV-2

Un nouvel antiviral à base de quinoléine est très prometteur contre le SRAS-CoV-2

Une étude a révélé que Jun13296, un nouvel inhibiteur du PLPRO, présente de puissants effets antiviraux et anti-inflammatoires in vivo, offrant ainsi de l'espoir pour de futures thérapies contre le Covid-19 au-delà du paxlovid.

Une étude récemment publiée dansCommunication naturelleDiscute du développement d'un candidat médicament à base de quinoléine ayant une activité inhibitrice contre la protéase de type papaïne (PLPRO) du coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SARS-CoV-2).

Le développement de romans antiviraux contre le SRAS-CoV-2

Pendant la pandémie de la maladie à coronavirus 2019 (Covid-19), des chercheurs du monde entier ont étudié l’efficacité potentielle des médicaments antiviraux et anti-inflammatoires existants contre le SRAS-COV-2 pour réduire la gravité et la mortalité de la maladie. Dans le même temps, des efforts considérables ont été déployés pour développer de nouveaux antiviraux oraux à large spectre afin de prévenir et de traiter de futures pandémies causées par des agents pathogènes similaires.

Les antiviraux à large spectre doivent cibler des antigènes tels que les polymérases et les protéases, qui sont conservés dans un large éventail d'agents pathogènes viraux. Par exemple, le remdesivir et le molnupiravir présentent une activité conservée contre le virus de l'hépatite C, les filovirus tels que le virus Ebola, les coronavirus tels que le SRAS-CoV et le SRAS-CoV-2, les pneumovirus tels que le virus respiratoire syncytial et le paramyxovirus, les mesures et les virus Hendra et le virus Hendra.

Dans les premiers stades de développement de médicaments de la pandémie de Covid-19, la cystéine protéase Mpro du SRAS-COV-2 a été identifiée comme une cible potentielle pour de nouveaux traitements. En utilisant des méthodes de criblage à haut débit (HTS) couplées à des techniques de conception de médicaments, des inhibiteurs de MPRO tels que le nirmatrelvir ont été développés.

Paxlovid, une association de nirmatrelvir avec le ritonavir, un activateur métabolique, est actuellement approuvé par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis pour le traitement du COVID-19 léger à modéré. De même, l'ensitrelvir, un inhibiteur non covalent de la MPRO, a été approuvé au Japon et à Singapour.

Malgré ces avancées, d’autres cibles thérapeutiques restent à identifier en raison de l’émergence de souches du SRAS-CoV-2 présentant de nouvelles mutations MPRO. Par exemple, P132H est une mutation MPRO couramment observée qui n’a pas encore développé de résistance au nirmatrelvir.

Plusieurs études ont rapporté la présence de mutants triples MPRO tels que L50F/E166A/L167F, qui sont aptes à la reproduction mais présentent une forte résistance aux médicaments. De même, un patient Covid-19 dont l’immunité est affaiblie s’est avéré héberger le mutant NSP5-L50F/E166V après un traitement prolongé au paxlovid.

Inhibiteurs de protéase de type papaïne

Le SARS-COV-2 PLPRO est une cystéine protéase nécessaire à la réplication du virus et à la suppression des réponses immunitaires de l'hôte. À ce jour, les inhibiteurs expérimentaux du PLPRO ont montré des performances limitéesIn vivoEfficacité.

Les auteurs de la présente étude ont précédemment développé un inhibiteur covalent du PLPRO, le jun11313, qui s'est lié au site de liaison de Val70ub. Pour faciliter d'autres substitutions aromatiques dans le cycle tout en ciblant le même site, la structure à base de naphtalène a été remplacée par de la quinoléine conjuguée à un fragment d'acide aminé de liaison pour améliorer son affinité de liaison.

Une optimisation et des tests plus approfondis ont conduit à l'identification d'un inhibiteur non covalent du biarylphényl PLPRO, JUN12682. Par la suite, Jun12682 a été conçu pour être lié à la fois à la région de boucle de blocage 2 (BL2) et à Val70UB.

Il a été confirmé qu'un certain nombre d'analogues de quinoléine se lient au site Val70UB via leurs substituants 2-aryle par cristallographie aux rayons X. Cependant, Jun12665 ​​​​​​a montré une orientation inversée, ce qui a amené son groupe 2-pyrazolyl à s'insérer dans le sillon BL2.

Jun13296 – candidat médicament prometteur

Jun13296 a été identifié comme le composé le plus puissant avec une activité 10 fois supérieure à celle de Jun12682 contre le SRAS-CoV-2 et le PLPRO.

Jun13296 présente un schéma de libération plasmatique biphasique, avec deux pics observés deux et huit heures après l'administration orale et deux et quatre heures après l'administration intraveineuse. Après administration orale, les niveaux de 13296 Jun13296 sont restés supérieurs à la concentration antivirale efficace pendant plus de huit heures.

In vivoDes études ont confirmé la plus grande efficacité antivirale du Jun13296 par rapport au Jun12682. Jun13296 a également réduit l'activité des cytokines inflammatoires telles que l'interleukine 6 (IL-6) et l'interféron γ (IFN-γ), ce qui peut contribuer à leur avantage supérieur en matière de survie malgré la réplication virale active à des doses plus faibles.

L'activité anti-inflammatoire de Jun13296 peut être le résultat de son inhibition d'autres processus enzymatiques associés au PLPRO tels que la deubiquitinase et la déigylase. Cependant, cette hypothèse nécessite des investigations plus approfondies.

En raison de son mécanisme d’action différent, Jun13296 reste efficace contre les variants du SRAS-COV-2 qui ont développé une résistance au nirmatrelvir, ainsi que contre les récents variants du SRAS-COV-2 Omicron. Jun13296 s'est également avéré à nouveau efficace, un variant triple mutant du SRAS-CoV-2 isolé d'un patient immunodéprimé sous traitement prolongé au paxlovid, ainsi que le quadruple mutant sélectionné lors d'un passage viral dans des conditions d'exposition au médicament.

Chez les souris infectées par le SRAS-COV-2, l’administration de Jun13296 a augmenté la survie, réduit la perte de poids, réduit la charge virale dans les poumons et évité la pneumonie et les lésions tissulaires.

Ces résultats mettent en valeur le potentiel des inhibiteurs de la quinoléine PLPRO en tant que candidats antiviraux oraux SARS-CoV-2 prometteurs. "

Sources :