Novi antivirusni lijek na bazi kinolina obećava mnogo protiv SARS-CoV-2

Novi antivirusni lijek na bazi kinolina obećava mnogo protiv SARS-CoV-2

Studija je otkrila da Jun13296, novi inhibitor PLPRO-a, pokazuje snažne antivirusne i protuupalne učinke in vivo, nudeći nadu za buduće terapije Covid-19 izvan paxlovida.

Nedavno objavljena studija uKomunikacija s prirodomRaspravlja o razvoju kandidata za lijek na bazi kinolina s inhibicijskim djelovanjem protiv proteaze slične papainu (PLPRO) teškog akutnog respiratornog sindroma koronavirusa 2 (SARS-CoV-2).

Razvoj antivirusnih romana protiv SARS-CoV-2

Tijekom pandemije koronavirusne bolesti 2019. (Covid-19), istraživači diljem svijeta istraživali su potencijalnu učinkovitost postojećih antivirusnih i protuupalnih lijekova protiv SARS-COV-2 za smanjenje ozbiljnosti bolesti i smrtnosti. U isto vrijeme, uloženi su veliki napori da se razviju novi oralni antivirusni lijekovi širokog spektra za sprječavanje i liječenje budućih pandemija uzrokovanih sličnim patogenima.

Antivirusni lijekovi širokog spektra moraju ciljati antigene kao što su polimeraze i proteaze, koji su sačuvani u širokom rasponu virusnih patogena. Na primjer, remdesivir i molnupiravir pokazuju očuvanu aktivnost protiv virusa hepatitisa C, filovirusa kao što je virus ebole, koronavirusa kao što su SARS-CoV i SARS-CoV-2, pneumovirusa kao što su respiratorni sincicijski i paramiksovirus, mjerenja i Hendra virusa i Hendra virusa.

U ranim fazama razvoja lijekova pandemije Covid-19, SARS-COV-2 cistein proteaza Mpro identificirana je kao potencijalna meta za nove lijekove. Koristeći metode probira visoke propusnosti (HTS) zajedno s tehnikama dizajna lijekova, razvijeni su MPRO inhibitori kao što je nirmatrelvir.

Paxlovid, kombinaciju nirmatrelvira s pojačivačem metabolizma ritonavirom, trenutno je odobrila Američka agencija za hranu i lijekove (FDA) za liječenje blage do umjerene bolesti COVID-19. Slično, enzitrelvir, nekovalentni MPRO inhibitor, dobio je odobrenje u Japanu i Singapuru.

Unatoč ovom napretku, ostale terapijske ciljeve tek treba identificirati zbog pojave sojeva SARS-CoV-2 s novim MPRO mutacijama. Na primjer, P132H je često opažena MPRO mutacija koja još nije razvila otpornost na nirmatrelvir.

Nekoliko je studija izvijestilo o prisutnosti trostrukih MPRO mutanata kao što su L50F/E166A/L167F, koji su reproduktivno sposobni, ali pokazuju jaku otpornost na lijekove. Isto tako, otkriveno je da pacijent s Covid-19 s oslabljenim imunitetom nosi mutant NSP5-L50F/E166V nakon produljenog liječenja paxlovidom.

Inhibitori proteaze slični papainu

SARS-COV-2 PLPRO je cistein proteaza potrebna za replikaciju virusa i suzbijanje imunološkog odgovora domaćina. Do danas su eksperimentalni PLPRO inhibitori pokazali ograničenu učinkovitostIn vivoUčinkovitost.

Autori sadašnje studije prethodno su razvili kovalentni PLPRO inhibitor jun11313 koji se vezao za mjesto vezivanja Val70ub. Kako bi se olakšale daljnje aromatske supstitucije u prstenu dok se cilja na isto mjesto, struktura na bazi naftalena zamijenjena je kinolinom konjugiranim s ostatkom aminokiseline linkera kako bi se poboljšao njegov afinitet vezanja.

Daljnja optimizacija i testiranje doveli su do identifikacije nekovalentnog biarilfenil PLPRO inhibitora JUN12682. Nakon toga, Jun12682 je dizajniran da bude vezan i za područje petlje blokiranja 2 (BL2) i za Val70UB.

Kristalografijom X-zraka potvrđeno je da se određeni broj analoga kinolina veže na mjesto Val70UB preko svojih 2-arilnih supstituenata. Međutim, Jun12665 ​​je pokazao okrenutu orijentaciju, uzrokujući da njegova 2-pirazolilna skupina stane u BL2 žlijeb.

Jun13296 – kandidat za lijek koji obećava

Jun13296 identificiran je kao najjači spoj s deseterostrukim djelovanjem u usporedbi s Jun12682 protiv SARS-CoV-2 i PLPRO.

Jun13296 ima dvofazni obrazac oslobađanja u plazmi, s dva vrhunca uočena dva i osam sati nakon oralne primjene i dva i četiri sata nakon intravenske primjene. Nakon oralnog doziranja, razine 13296 Jun13296 ostale su više od učinkovite antivirusne koncentracije više od osam sati.

In vivoStudije su potvrdile veću antivirusnu učinkovitost Jun13296 u usporedbi s Jun12682. Jun13296 također je smanjio aktivnost upalnih citokina kao što su interleukin 6 (IL-6) i interferon γ (IFN-γ), što može pridonijeti njihovoj superiornoj prednosti preživljavanja unatoč aktivnoj replikaciji virusa pri nižim dozama.

Protuupalna aktivnost Jun13296 može biti rezultat njegove inhibicije drugih enzimskih procesa povezanih s PLPRO kao što su deubikvitinaza i deigilaza. Međutim, ova hipoteza zahtijeva daljnje istraživanje.

Zbog različitog mehanizma djelovanja, Jun13296 ostaje učinkovit protiv varijanti SARS-COV-2 koje su razvile otpornost na nirmatrelvir, kao i protiv nedavnih varijanti SARS-COV-2 Omicron. Jun13296 također je ponovno bio učinkovit, trostruki mutant SARS-CoV-2 varijante izoliran iz imunokompromitiranog pacijenta na produljenom liječenju paxlovidom, kao i četverostruki mutant odabran tijekom virusne pasaže u uvjetima izloženosti lijeku.

Kod miševa s infekcijom SARS-COV-2, primjena Jun13296 povećala je preživljenje, smanjila gubitak težine, smanjila količinu virusa u plućima i spriječila upalu pluća i oštećenje tkiva.

Ovi rezultati naglašavaju potencijal kinolinskih PLPRO inhibitora kao obećavajućih oralnih antivirusnih kandidata za SARS-CoV-2. “

Izvori: