Az új kinolin alapú vírusellenes szer erős ígéretet mutat a SARS-CoV-2 ellen

Az új kinolin alapú vírusellenes szer erős ígéretet mutat a SARS-CoV-2 ellen

Egy tanulmány megállapította, hogy a Jun13296, egy új PLPRO-inhibitor erőteljes vírus- és gyulladáscsökkentő hatást mutat in vivo, ami reményt ad a jövőben a paxlovidon túlmutató Covid-19-terápiák számára.

Egy nemrégiben publikált tanulmányA természet kommunikációjaA súlyos akut légúti szindróma koronavírus 2 (SARS-CoV-2) papainszerű proteáz (PLPRO) elleni gátló hatású kinolin alapú gyógyszerjelölt kifejlesztését tárgyalja.

A SARS-CoV-2 elleni antivirális regények fejlesztése

A 2019-es koronavírus-járvány (Covid-19) világjárvány idején kutatók világszerte vizsgálták a SARS-COV-2 elleni meglévő vírus- és gyulladáscsökkentő gyógyszerek potenciális hatékonyságát a betegség súlyosságának és halálozásának csökkentésében. Ugyanakkor kiterjedt erőfeszítéseket tettek új, széles spektrumú orális vírusellenes szerek kifejlesztésére a hasonló kórokozók által okozott jövőbeli járványok megelőzésére és kezelésére.

A széles spektrumú vírusellenes szereknek olyan antigéneket kell megcélozniuk, mint a polimerázok és proteázok, amelyek a víruskórokozók széles körében konzerváltak. Például a remdesivir és a molnupiravir konzervált aktivitást mutat a hepatitis C vírus, a filovírusok, például az Ebola vírus, a koronavírusok, például a SARS-CoV és a SARS-CoV-2, a pneumovírusok, például a légúti syncytial és a paramyxovírus, a mérések és a Hendra vírusok és a Hendra vírus ellen.

A Covid-19 világjárvány korai gyógyszerfejlesztési szakaszában a SARS-COV-2 ciszteinproteáz Mpro-t az új terápiák lehetséges célpontjaként azonosították. A nagy áteresztőképességű szűrési (HTS) módszereket gyógyszertervezési technikákkal párosítva MPRO-gátlókat, például nirmatrelvirt fejlesztettek ki.

A Paxlovidot, a nirmatrelvir és az anyagcsere-fokozó ritonavir kombinációját jelenleg az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatósága (FDA) hagyta jóvá enyhe vagy közepesen súlyos COVID-19 kezelésére. Hasonlóképpen, az ensitrelvir, egy nem kovalens MPRO-gátló is jóváhagyást kapott Japánban és Szingapúrban.

Ezen előrelépések ellenére további terápiás célpontokat kell azonosítani az új MPRO mutációkkal rendelkező SARS-CoV-2 törzsek megjelenése miatt. Például a P132H egy gyakran megfigyelt MPRO mutáció, amely még nem fejlesztett ki rezisztenciát a nirmatrelvirrel szemben.

Számos tanulmány számolt be hármas MPRO mutánsok, például L50F/E166A/L167F jelenlétéről, amelyek szaporodási szempontból alkalmasak, de erős gyógyszerrezisztenciát mutatnak. Hasonlóképpen, egy legyengült immunitású Covid-19-betegről kiderült, hogy az NSP5-L50F/E166V mutánst hordozza hosszan tartó paxlovid-kezelés után.

Papainszerű proteázgátlók

A SARS-COV-2 PLPRO egy cisztein-proteáz, amely a vírus replikációjához és a gazdaszervezet immunválaszának elnyomásához szükséges. A mai napig a kísérleti PLPRO inhibitorok korlátozott teljesítményt mutattakIn vivoHatékonyság.

A jelenlegi tanulmány szerzői korábban kifejlesztettek egy kovalens PLPRO inhibitort, a jun11313-at, amely a Val70ub kötőhelyéhez kötődik. A további aromás szubsztitúciók elősegítése érdekében a gyűrűben, miközben ugyanazt a helyet célozzák meg, a naftalin alapú szerkezetet kinolinra cserélték, amely egy linker aminosav-részhez konjugált, hogy javítsa kötési affinitását.

A további optimalizálás és tesztelés egy nem kovalens biarilfenil PLPRO inhibitor JUN12682 azonosításához vezetett. Ezt követően a Jun12682-t úgy tervezték, hogy a 2. blokkoló hurok régióhoz (BL2) és a Val70UB-hoz is kötődjön.

Számos kinolin analógról igazolták, hogy a Val70UB helyhez kötődnek a 2-aril szubsztituenseken keresztül röntgenkrisztallográfiával. A Jun12665 ​​azonban elfordított orientációt mutatott, aminek következtében a 2-pirazolilcsoport beilleszkedett a BL2 horonyba.

Jun13296 – ígéretes gyógyszerjelölt

A Jun13296-ot a legerősebb vegyületként azonosították, amely 10-szeres aktivitással rendelkezik a SARS-CoV-2 és PLPRO ellen a Jun12682-höz képest.

A Jun13296 kétfázisú plazmafelszabadulási mintázatú, két csúcsot figyeltek meg az orális beadást követő két és nyolc órában, valamint az intravénás beadást követő két és négy órában. Orális adagolás után az 13296 Jun13296 szintje több mint nyolc órán keresztül magasabb maradt, mint a hatékony vírusellenes koncentráció.

In vivoA vizsgálatok megerősítették a Jun13296 nagyobb vírusellenes hatékonyságát, mint a Jun12682. A Jun13296 csökkentette a gyulladásos citokinek, például az interleukin 6 (IL-6) és az interferon γ (IFN-γ) aktivitását is, amelyek hozzájárulhatnak a túlélési előnyükhöz, annak ellenére, hogy alacsonyabb dózisokban aktív vírusreplikációt alkalmaznak.

A Jun13296 gyulladásgátló aktivitása a PLPRO-val kapcsolatos egyéb enzimatikus folyamatok, például a deubiquitináz és a deigiláz gátlásának az eredménye. Ez a hipotézis azonban további vizsgálatot igényel.

Eltérő hatásmechanizmusa miatt a Jun13296 továbbra is hatékony a nirmatrelvirrel szemben rezisztens SARS-COV-2 variánsokkal, valamint a közelmúltban megjelent SARS-COV-2 Omicron variánsokkal szemben. Ismét hatásos volt a Jun13296 is, egy hármas mutáns SARS-CoV-2 variáns, amelyet immunhiányos betegből izoláltak, hosszan tartó paxlovid-kezelés alatt, valamint a négyszeres mutáns, amelyet víruspasszázs során szelektáltak gyógyszerexpozíciós körülmények között.

SARS-COV-2 fertőzésben szenvedő egerekben a Jun13296 beadása növelte a túlélést, csökkentette a súlyvesztést, csökkentette a tüdő vírusterhelését, valamint megelőzte a tüdőgyulladást és a szövetkárosodást.

Ezek az eredmények rávilágítanak arra, hogy a kinolin PLPRO inhibitorok ígéretes orális SARS-CoV-2 antivirális jelöltek lehetnek. "

Források: