Il nuovo antivirale a base di chinolina si mostra molto promettente contro la SARS-CoV-2

Il nuovo antivirale a base di chinolina si mostra molto promettente contro la SARS-CoV-2

Uno studio ha scoperto che Jun13296, un nuovo inibitore di PLPRO, mostra potenti effetti antivirali e antinfiammatori in vivo, offrendo speranza per future terapie Covid-19 oltre al paxlovid.

Uno studio recentemente pubblicato inComunicazione della naturaDiscute lo sviluppo di un candidato farmaco a base di chinolina con attività inibitoria contro la proteasi simile alla papaina (PLPRO) della sindrome respiratoria acuta grave coronavirus 2 (SARS-CoV-2).

Lo sviluppo di romanzi antivirali contro SARS-CoV-2

Durante la pandemia della malattia da coronavirus 2019 (Covid-19), ricercatori di tutto il mondo hanno studiato la potenziale efficacia dei farmaci antivirali e antinfiammatori esistenti contro la SARS-COV-2 per ridurre la gravità e la mortalità della malattia. Allo stesso tempo, sono stati compiuti notevoli sforzi per sviluppare nuovi antivirali orali ad ampio spettro per prevenire e curare future pandemie causate da agenti patogeni simili.

Gli antivirali ad ampio spettro devono colpire antigeni come polimerasi e proteasi, che sono conservati in un’ampia gamma di agenti patogeni virali. Ad esempio, remdesivir e molnupiravir mostrano un’attività conservata contro il virus dell’epatite C, filovirus come il virus Ebola, coronavirus come SARS-CoV e SARS-CoV-2, pneumovirus come respiratorio sinciziale e paramixovirus, misurazioni e virus Hendra e virus Hendra.

Nelle prime fasi di sviluppo dei farmaci della pandemia di Covid-19, la cisteina proteasi Mpro della SARS-COV-2 è stata identificata come potenziale bersaglio per nuove terapie. Utilizzando metodi di screening ad alto rendimento (HTS) abbinati a tecniche di progettazione di farmaci, sono stati sviluppati inibitori MPRO come il nirmatrelvir.

Paxlovid, una combinazione di nirmatrelvir con il potenziatore metabolico ritonavir, è attualmente approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense per il trattamento del COVID-19 da lieve a moderato. Allo stesso modo, l’ensitrelvir, un inibitore MPRO non covalente, ha ricevuto l’approvazione in Giappone e Singapore.

Nonostante questi progressi, altri bersagli terapeutici restano da identificare a causa dell’emergere di ceppi SARS-CoV-2 con nuove mutazioni MPRO. Ad esempio, P132H è una mutazione MPRO comunemente osservata che non ha ancora sviluppato resistenza al nirmatrelvir.

Diversi studi hanno segnalato la presenza di tripli mutanti MPRO come L50F/E166A/L167F, che sono riproduttivi ma mostrano una forte resistenza ai farmaci. Allo stesso modo, è stato scoperto che un paziente Covid-19 con immunità indebolita ospitava il mutante NSP5-L50F/E166V dopo un trattamento prolungato con paxlovid.

Inibitori della proteasi simili alla papaina

Il SARS-COV-2 PLPRO è una proteasi della cisteina necessaria per la replicazione del virus e la soppressione delle risposte immunitarie dell’ospite. Ad oggi, gli inibitori sperimentali di PLPRO hanno mostrato prestazioni limitateIn vivoEfficacia.

Gli autori del presente studio avevano precedentemente sviluppato un inibitore covalente PLPRO jun11313 che si legava al sito di legame di Val70ub. Per facilitare ulteriori sostituzioni aromatiche nell'anello mirando allo stesso sito, la struttura a base di naftalene è stata sostituita con chinolina coniugata con una porzione amminoacidica linker per migliorare la sua affinità di legame.

Ulteriori ottimizzazioni e test hanno portato all'identificazione di un inibitore non covalente del biarilfenil PLPRO JUN12682. Successivamente, Jun12682 è stato progettato per essere associato sia alla regione del loop di blocco 2 (BL2) che a Val70UB.

È stato confermato che numerosi analoghi della chinolina si legano al sito Val70UB tramite i loro sostituenti 2-arilici utilizzando la cristallografia a raggi X. Tuttavia, Jun12665 ​​​​ha mostrato un orientamento invertito, facendo sì che il suo gruppo 2-pirazolilico si adattasse al solco BL2.

Jun13296 – promettente candidato farmacologico

Jun13296 è stato identificato come il composto più potente con un’attività 10 volte superiore rispetto a Jun12682 contro SARS-CoV-2 e PLPRO.

Jun13296 ha un modello bifasico di rilascio plasmatico, con due picchi osservati a due e otto ore dopo la somministrazione orale e a due e quattro ore dopo la somministrazione endovenosa. Dopo la somministrazione orale, i livelli di 13296 Jun13296 sono rimasti superiori alla concentrazione antivirale efficace per più di otto ore.

In vivoGli studi hanno confermato la maggiore efficacia antivirale di Jun13296 rispetto a Jun12682. Jun13296 ha anche ridotto l’attività delle citochine infiammatorie come l’interleuchina 6 (IL-6) e l’interferone γ (IFN-γ), che possono contribuire al loro vantaggio di sopravvivenza superiore nonostante la replicazione virale attiva a dosi più basse.

L'attività antinfiammatoria di Jun13296 potrebbe essere il risultato della sua inibizione di altri processi enzimatici associati a PLPRO come deubiquitinasi e deigilasi. Tuttavia, questa ipotesi richiede ulteriori indagini.

Grazie al suo diverso meccanismo d’azione, Jun13296 rimane efficace contro le varianti SARS-COV-2 che hanno sviluppato resistenza al nirmatrelvir, nonché contro le recenti varianti SARS-COV-2 Omicron. Anche Jun13296 è risultato nuovamente efficace, una variante tripla mutante di SARS-CoV-2 isolata da un paziente immunocompromesso in trattamento prolungato con paxlovid, nonché il quadruplo mutante selezionato durante il passaggio virale in condizioni di esposizione al farmaco.

Nei topi con infezione da SARS-COV-2, la somministrazione di Jun13296 ha aumentato la sopravvivenza, ridotto la perdita di peso, ridotto la carica virale nei polmoni e prevenuto la polmonite e i danni ai tessuti.

Questi risultati evidenziano il potenziale degli inibitori della chinolina PLPRO come promettenti candidati antivirali orali per la SARS-CoV-2. “

Fonti: