Naujas chinolino pagrindu pagamintas antivirusinis vaistas yra labai žadantis kovoti su SARS-CoV-2

Naujas chinolino pagrindu pagamintas antivirusinis vaistas yra labai žadantis kovoti su SARS-CoV-2

Tyrimas parodė, kad Jun13296, naujas PLPRO inhibitorius, rodo stiprų antivirusinį ir priešuždegiminį poveikį in vivo, o tai suteikia vilties ateityje gydyti Covid-19 ne tik paxlovid.

Neseniai paskelbtas tyrimasGamtos bendravimasAptariamas chinolino pagrindu pagaminto vaisto kandidato, kuris slopina sunkaus ūminio kvėpavimo sindromo koronaviruso 2 (SARS-CoV-2) į papainą panašią proteazę (PLPRO), kūrimas.

Antivirusinių romanų prieš SARS-CoV-2 kūrimas

2019 m. koronavirusinės ligos (Covid-19) pandemijos metu mokslininkai visame pasaulyje tyrė galimą esamų antivirusinių ir priešuždegiminių vaistų nuo SARS-COV-2 veiksmingumą siekiant sumažinti ligos sunkumą ir mirtingumą. Tuo pačiu metu buvo dedamos didelės pastangos kuriant naujus plataus spektro geriamuosius antivirusinius vaistus, kad būtų išvengta panašių patogenų sukeltų pandemijų ir jas gydyti.

Plataus spektro antivirusiniai vaistai turi būti nukreipti į antigenus, tokius kaip polimerazės ir proteazės, kurie yra konservuoti daugelyje virusinių patogenų. Pavyzdžiui, remdesiviras ir molnupiraviras pasižymi konservatyviu aktyvumu prieš hepatito C virusą, filovirusus, tokius kaip Ebolos virusas, koronavirusus, tokius kaip SARS-CoV ir SARS-CoV-2, pneumovirusus, tokius kaip kvėpavimo sincitinis ir paramiksovirusas, matavimus ir Hendra virusus bei Hendra virusą.

Ankstyvosiose Covid-19 pandemijos vaistų kūrimo stadijose SARS-COV-2 cisteino proteazė Mpro buvo nustatyta kaip galimas naujų gydymo priemonių taikinys. Naudojant didelio našumo atrankos (HTS) metodus kartu su vaistų projektavimo metodais, buvo sukurti MPRO inhibitoriai, tokie kaip nirmatrelviras.

Paxlovid, nirmatrelviro ir metabolizmo stimuliatoriaus ritonaviro derinys, šiuo metu yra patvirtintas JAV maisto ir vaistų administracijos (FDA), skirtas lengvo ar vidutinio sunkumo COVID-19 gydymui. Panašiai Japonijoje ir Singapūre buvo patvirtintas nekovalentinis MPRO inhibitorius ensitrelviras.

Nepaisant šios pažangos, dėl SARS-CoV-2 padermių su naujomis MPRO mutacijomis atsiradimo dar reikia nustatyti kitus terapinius tikslus. Pavyzdžiui, P132H yra dažnai stebima MPRO mutacija, kuri dar nesukūrė atsparumo nirmatrelvirui.

Keli tyrimai parodė, kad yra trigubų MPRO mutantų, tokių kaip L50F/E166A/L167F, kurie yra tinkami reprodukcijai, tačiau pasižymi dideliu atsparumu vaistams. Taip pat nustatyta, kad Covid-19 pacientas, kurio imunitetas susilpnėjęs, turėjo mutantą NSP5-L50F/E166V po ilgo gydymo paxlovid.

Į papainą panašūs proteazės inhibitoriai

SARS-COV-2 PLPRO yra cisteino proteazė, reikalinga viruso replikacijai ir šeimininko imuninio atsako slopinimui. Iki šiol eksperimentiniai PLPRO inhibitoriai parodė ribotą našumąIn vivoVeiksmingumas.

Dabartinio tyrimo autoriai anksčiau sukūrė kovalentinį PLPRO inhibitorių jun11313, kuris prisijungė prie Val70ub surišimo vietos. Siekiant palengvinti tolesnius aromatinius pakaitalus žiede, nukreipiant į tą pačią vietą, naftalino pagrindu pagaminta struktūra buvo pakeista chinolinu, konjuguotu su jungties aminorūgšties dalimi, siekiant pagerinti jo surišimo afinitetą.

Tolesnis optimizavimas ir bandymai leido nustatyti nekovalentinį biarilfenilo PLPRO inhibitorių JUN12682. Vėliau Jun12682 buvo sukurtas taip, kad būtų prijungtas prie 2 blokavimo kilpos srities (BL2) ir Val70UB.

Rentgeno kristalografija patvirtinta, kad daugelis chinolino analogų prisijungia prie Val70UB vietos per savo 2-arilo pakaitus. Tačiau Jun12665 ​​parodė apverstą orientaciją, todėl jo 2-pirazolilo grupė tilpo į BL2 griovelį.

Jun13296 – perspektyvus narkotikų kandidatas

Jun13296 buvo nustatytas kaip stipriausias junginys, turintis 10 kartų didesnį aktyvumą, palyginti su Jun12682 prieš SARS-CoV-2 ir PLPRO.

Jun13296 išsiskiria dvifaziu plazmos modeliu, du smailės stebimos praėjus dviem ir aštuonioms valandoms po geriamojo vartojimo ir dviejų ir keturių valandų po vartojimo į veną. Išgėrus dozę, 13296 Jun13296 koncentracija išliko didesnė už veiksmingą antivirusinę koncentraciją daugiau nei aštuonias valandas.

In vivoTyrimai patvirtino didesnį Jun13296 antivirusinį veiksmingumą, palyginti su Jun12682. Jun13296 taip pat sumažino uždegiminių citokinų, tokių kaip interleukinas 6 (IL-6) ir interferonas γ (IFN-γ), aktyvumą, o tai gali prisidėti prie geresnio jų išgyvenimo pranašumo, nepaisant aktyvios viruso replikacijos mažesnėmis dozėmis.

Jun13296 priešuždegiminis aktyvumas gali būti jo kitų su PLPRO susijusių fermentinių procesų, tokių kaip deubikvitinazės ir deigilazės, slopinimo rezultatas. Tačiau ši hipotezė reikalauja tolesnio tyrimo.

Dėl skirtingo veikimo mechanizmo Jun13296 išlieka veiksmingas prieš SARS-COV-2 variantus, kurie išsivystė atsparumui nirmatrelvirui, taip pat naujausius SARS-COV-2 Omicron variantus. Jun13296 taip pat buvo veiksmingas – trigubas mutantas SARS-CoV-2 variantas, išskirtas iš paciento, kurio imunitetas susilpnėjęs, ilgą laiką gydant pakslovidu, taip pat keturgubas mutantas, atrinktas per virusą, esant vaistų poveikio sąlygoms.

Pelėms, sergančioms SARS-COV-2 infekcija, Jun13296 vartojimas padidino išgyvenamumą, sumažino svorio kritimą, sumažino virusų kiekį plaučiuose ir užkirto kelią pneumonijai bei audinių pažeidimams.

Šie rezultatai pabrėžia chinolino PLPRO inhibitorių, kaip perspektyvių geriamųjų SARS-CoV-2 antivirusinių kandidatų, potencialą. “

Šaltiniai: