Jauns uz hinolīnu balstīts pretvīrusu līdzeklis liecina par spēcīgu solījumu pret SARS-CoV-2

Jauns uz hinolīnu balstīts pretvīrusu līdzeklis liecina par spēcīgu solījumu pret SARS-CoV-2

Pētījumā konstatēts, ka Jun13296, jauns PLPRO inhibitors, uzrāda spēcīgu pretvīrusu un pretiekaisuma iedarbību in vivo, sniedzot cerību turpmākai Covid-19 terapijai ārpus paxlovid.

Nesen publicēts pētījumsDabas komunikācijaApspriež uz hinolīnu balstītu zāļu kandidāta izstrādi ar inhibējošu aktivitāti pret smaga akūta respiratorā sindroma koronavīrusa 2 (SARS-CoV-2) papaīnam līdzīgo proteāzi (PLPRO).

Pretvīrusu romānu izstrāde pret SARS-CoV-2

2019. gada koronavīrusa slimības (Covid-19) pandēmijas laikā pētnieki visā pasaulē pētīja esošo pretvīrusu un pretiekaisuma līdzekļu potenciālo efektivitāti pret SARS-COV-2, lai samazinātu slimības smagumu un mirstību. Tajā pašā laikā ir veikti plaši centieni, lai izstrādātu jaunus plaša spektra perorālos pretvīrusu līdzekļus, lai novērstu un ārstētu turpmākas pandēmijas, ko izraisa līdzīgi patogēni.

Plaša spektra pretvīrusu līdzekļiem jābūt vērstiem pret tādiem antigēniem kā polimerāzes un proteāzes, kas ir konservēti plašā vīrusu patogēnu diapazonā. Piemēram, remdesivīram un molnupiraviram ir saglabāta aktivitāte pret C hepatīta vīrusu, filovīrusiem, piemēram, Ebolas vīrusu, koronavīrusiem, piemēram, SARS-CoV un SARS-CoV-2, pneimovīrusiem, piemēram, respiratorajiem sincitiālajiem un paramiksovīrusiem, mērījumiem un Hendra vīrusiem un Hendras vīrusu.

Covid-19 pandēmijas agrīnajos zāļu izstrādes posmos SARS-COV-2 cisteīna proteāze Mpro tika identificēta kā potenciāls mērķis jauniem terapijas līdzekļiem. Izmantojot augstas caurlaidības skrīninga (HTS) metodes kopā ar zāļu izstrādes metodēm, ir izstrādāti MPRO inhibitori, piemēram, nirmatrelvīrs.

ASV Pārtikas un zāļu pārvalde (FDA) pašlaik ir apstiprinājusi ASV Pārtikas un zāļu pārvalde (FDA), kas ir nirmatrelvīra un vielmaiņas pastiprinātāja ritonavīra kombinācija, lai ārstētu vieglu vai vidēji smagu COVID-19. Tāpat Japānā un Singapūrā tika apstiprināts nekovalentais MPRO inhibitors ensitrelvīrs.

Neskatoties uz šiem sasniegumiem, joprojām ir jānosaka citi terapeitiskie mērķi, jo parādās SARS-CoV-2 celmi ar jaunām MPRO mutācijām. Piemēram, P132H ir bieži novērota MPRO mutācija, kurai vēl nav izveidojusies rezistence pret nirmatrelvīru.

Vairākos pētījumos ir ziņots par trīskāršu MPRO mutantu, piemēram, L50F/E166A/L167F, klātbūtni, kas ir reproduktīvi piemēroti, bet uzrāda spēcīgu zāļu rezistenci. Tāpat tika konstatēts, ka Covid-19 pacientam ar novājinātu imunitāti pēc ilgstošas ​​ārstēšanas ar paxlovid bija NSP5-L50F/E166V mutants.

Papaīnam līdzīgi proteāzes inhibitori

SARS-COV-2 PLPRO ir cisteīna proteāze, kas nepieciešama vīrusa replikācijai un saimnieka imūnreakciju nomākšanai. Līdz šim eksperimentālie PLPRO inhibitori ir uzrādījuši ierobežotu veiktspējuIn vivoEfektivitāte.

Pašreizējā pētījuma autori iepriekš izstrādāja kovalento PLPRO inhibitoru jun11313, kas saistījās ar Val70ub saistīšanās vietu. Lai atvieglotu turpmākas aromātiskās aizvietošanas gredzenā, vienlaikus mērķējot uz to pašu vietu, naftalīna bāzes struktūra tika aizstāta ar hinolīnu, kas konjugēts ar linkera aminoskābes daļu, lai uzlabotu tā saistīšanās afinitāti.

Turpmāka optimizācija un testēšana ļāva identificēt nekovalentu biarilfenil PLPRO inhibitoru JUN12682. Pēc tam Jun12682 tika izstrādāts tā, lai tas būtu saistīts gan ar 2. bloķēšanas cilpas reģionu (BL2), gan ar Val70UB.

Ir apstiprināts, ka vairāki hinolīna analogi saistās ar Val70UB vietu caur to 2-aril-aizvietotājiem, izmantojot rentgena kristalogrāfiju. Tomēr Jun12665 ​​uzrādīja apgrieztu orientāciju, kā rezultātā tā 2-pirazolilgrupa ietilpa BL2 rievā.

Jun13296 – daudzsološs zāļu kandidāts

Jun13296 tika identificēts kā visspēcīgākais savienojums ar 10 reizes lielāku aktivitāti salīdzinājumā ar Jun12682 pret SARS-CoV-2 un PLPRO.

Jun13296 ir divfāzu plazmas izdalīšanās modelis ar diviem maksimumiem, kas novēroti divas un astoņas stundas pēc perorālas ievadīšanas un divas un četras stundas pēc intravenozas ievadīšanas. Pēc iekšķīgas lietošanas 13296 Jun13296 līmenis saglabājās augstāks par efektīvo pretvīrusu koncentrāciju vairāk nekā astoņas stundas.

In vivoPētījumi apstiprināja Jun13296 lielāku pretvīrusu efektivitāti salīdzinājumā ar Jun12682. Jun13296 arī samazināja iekaisuma citokīnu, piemēram, interleikīna 6 (IL-6) un interferona γ (IFN-γ) aktivitāti, kas var veicināt to augstāko izdzīvošanas priekšrocību, neskatoties uz aktīvo vīrusa replikāciju mazākās devās.

Jun13296 pretiekaisuma aktivitāte var būt tā citu ar PLPRO saistītu enzīmu procesu, piemēram, deubikvitināzes un deigilāzes, kavēšanas rezultāts. Tomēr šī hipotēze prasa turpmāku izpēti.

Atšķirīgā darbības mehānisma dēļ Jun13296 joprojām ir efektīvs pret SARS-COV-2 variantiem, kuriem ir izveidojusies rezistence pret nirmatrelvīru, kā arī nesenajiem SARS-COV-2 Omicron variantiem. Arī Jun13296 atkal bija efektīvs, trīskāršā mutanta SARS-CoV-2 variants, kas izolēts no pacienta ar novājinātu imūnsistēmu, ilgstoši ārstējot paxlovid, kā arī četrkāršais mutants, kas atlasīts vīrusa pasāžas laikā zāļu iedarbības apstākļos.

Pelēm ar SARS-COV-2 infekciju Jun13296 ievadīšana palielināja dzīvildzi, samazināja svara zudumu, samazināja vīrusu slodzi plaušās un novērsa pneimoniju un audu bojājumus.

Šie rezultāti izceļ hinolīna PLPRO inhibitoru kā daudzsološu perorālo SARS-CoV-2 pretvīrusu kandidātu potenciālu. "

Avoti: