Ny kinolinbasert antiviral viser sterkt løfte mot SARS-CoV-2

Ny kinolinbasert antiviral viser sterkt løfte mot SARS-CoV-2

En studie fant at Jun13296, en ny PLPRO-hemmer, viser potente antivirale og antiinflammatoriske effekter in vivo, og gir håp for fremtidige Covid-19-terapier utover paxlovid.

En nylig publisert studie iNaturkommunikasjonDiskuterer utviklingen av en kinolinbasert medikamentkandidat med hemmende aktivitet mot alvorlig akutt respiratorisk syndrom coronavirus 2 (SARS-CoV-2) papainlignende protease (PLPRO).

Utviklingen av antivirale romaner mot SARS-CoV-2

Under pandemien med koronavirussykdommen 2019 (Covid-19) undersøkte forskere over hele verden den potensielle effektiviteten til eksisterende antivirale og antiinflammatoriske legemidler mot SARS-COV-2 for å redusere sykdommens alvorlighetsgrad og dødelighet. Samtidig har det blitt gjort en omfattende innsats for å utvikle nye bredspektrede orale antivirale midler for å forebygge og behandle fremtidige pandemier forårsaket av lignende patogener.

Bredspektrede antivirale midler må målrette mot antigener som polymeraser og proteaser, som er bevart på tvers av et bredt spekter av virale patogener. For eksempel viser remdesivir og molnupiravir konservert aktivitet mot hepatitt C-virus, filovirus som Ebola-virus, koronavirus som SARS-CoV og SARS-CoV-2, pneumovirus som respiratorisk syncytial- og paramyxovirus, målinger og Hendra-virus og Hendra-virus.

I de tidlige medikamentutviklingsstadiene av Covid-19-pandemien ble SARS-COV-2 cysteinprotease Mpro identifisert som et potensielt mål for nye terapier. Ved å bruke high-throughput screening (HTS) metoder kombinert med medikamentdesignteknikker, har MPRO-hemmere som nirmatrelvir blitt utviklet.

Paxlovid, en kombinasjon av nirmatrelvir med den metabolske forsterkeren ritonavir, er for tiden godkjent av US Food and Drug Administration (FDA) for behandling av mild til moderat COVID-19. Tilsvarende fikk ensitrelvir, en ikke-kovalent MPRO-hemmer, godkjenning i Japan og Singapore.

Til tross for disse fremskrittene gjenstår det å identifisere andre terapeutiske mål på grunn av fremveksten av SARS-CoV-2-stammer med nye MPRO-mutasjoner. For eksempel er P132H en ofte observert MPRO-mutasjon som ennå ikke har utviklet resistens mot nirmatrelvir.

Flere studier har rapportert tilstedeværelsen av trippel MPRO-mutanter som L50F/E166A/L167F, som er reproduktivt tilpasset, men viser sterk medikamentresistens. På samme måte ble en Covid-19-pasient med svekket immunitet funnet å huse NSP5-L50F/E166V-mutanten etter langvarig paxlovid-behandling.

Papainlignende proteasehemmere

SARS-COV-2 PLPRO er en cysteinprotease som kreves for virusreplikasjon og undertrykkelse av vertens immunrespons. Til dags dato har eksperimentelle PLPRO-hemmere vist begrenset ytelseIn vivoEffektivitet.

Forfatterne av den nåværende studien utviklet tidligere en kovalent PLPRO-hemmer jun11313 som bandt seg til bindingsstedet til Val70ub. For å lette ytterligere aromatiske substitusjoner i ringen mens man målretter mot det samme stedet, ble den naftalenbaserte strukturen erstattet med kinolin konjugert med en linker-aminosyredel for å forbedre dens bindingsaffinitet.

Ytterligere optimalisering og testing førte til identifisering av en ikke-kovalent biarylfenyl PLPRO-hemmer JUN12682. Etterpå ble Jun12682 designet for å være bundet til både blokkeringssløyferegion 2 (BL2) og Val70UB.

En rekke kinolinanaloger har blitt bekreftet å binde seg til Val70UB-stedet via deres 2-aryl-substituenter ved bruk av røntgenkrystallografi. Imidlertid viste Jun12665 ​​en snudd orientering, noe som fikk 2-pyrazolylgruppen til å passe inn i BL2-sporet.

Jun13296 – lovende medikamentkandidat

Jun13296 ble identifisert som den mest potente forbindelsen med 10 ganger aktivitet sammenlignet med Jun12682 mot SARS-CoV-2 og PLPRO.

Jun13296 har et bifasisk mønster av plasmafrigjøring, med to topper observert to og åtte timer etter oral administrering og to og fire timer etter intravenøs administrering. Etter oral dosering forble nivåene på 13296 Jun13296 høyere enn den effektive antivirale konsentrasjonen i mer enn åtte timer.

In vivoStudier bekreftet den større antivirale effekten av Jun13296 sammenlignet med Jun12682. Jun13296 reduserte også aktiviteten til inflammatoriske cytokiner som interleukin 6 (IL-6) og interferon y (IFN-γ), som kan bidra til deres overlegne overlevelsesfordel til tross for aktiv viral replikasjon ved lavere doser.

Den antiinflammatoriske aktiviteten til Jun13296 kan være et resultat av dets hemming av andre enzymatiske prosesser assosiert med PLPRO som deubiquitinase og deigylase. Imidlertid krever denne hypotesen ytterligere undersøkelser.

På grunn av sin forskjellige virkningsmekanisme, forblir Jun13296 effektiv mot SARS-COV-2-varianter som har utviklet resistens mot nirmatrelvir, samt de nylige SARS-COV-2 Omicron-variantene. Jun13296 var også effektiv igjen, en trippelmutant SARS-CoV-2-variant isolert fra en immunkompromittert pasient på langvarig paxlovid-behandling, så vel som den firedoble mutanten valgt under viral passasje under medikamenteksponeringsforhold.

Hos mus med SARS-COV-2-infeksjon økte Jun13296-administrasjonen overlevelsen, reduserte vekttap, reduserte virusmengden i lungene og forhindret lungebetennelse og vevsskade.

Disse resultatene fremhever potensialet til kinolin PLPRO-hemmere som lovende orale SARS-CoV-2 antivirale kandidater. "

Kilder: